基于Astilbin及其类似物发现的活化T细胞生死转换新调控机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    90913023
  • 项目类别：
    重大研究计划
  • 资助金额：
    230.0万
  • 负责人：
    徐强
  • 依托单位：
    南京大学
  • 学科分类：
    H3504.抗炎与免疫药物药理
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2013-12-31

项目摘要

我们的前期研究借助化学小分子Astilbin发现其靶蛋白hnRNP A1，证实后者在免疫应答中的新作用- - -介导活化T细胞凋亡。本项目进一步将Astilbin作为小分子探针原型，合成作为hnRNP A1配基的系列Astilbin类似物，用计算机计算、并用表面等离子共振试验等方法检测小分子探针与hnRNP A1的结合，阐明小分子配基与hnRNP A1作用的化学基础；合成荧光探针实时观察小分子的胞内定位，证实小分子通过hnRNP A1对Akt活化通路与线粒体凋亡通路的调控作用；探讨Akt与hnRNP A1相互作用对hnRNP A1线粒体定位及T细胞活化和凋亡过程的影响，通过阐明hnRNP A1交通T细胞活化和凋亡通路的机制及其生物学意义，为T细胞的生与死转换提供新的理论诠释。通过考察小分子对T细胞生死转换的调节作用，确立小分子选择性免疫调控的分子基础。

结项摘要

我们的前期研究借助化学小分子Astilbin 发现其靶蛋白hnRNP A1，证实后者在免疫应答中的新作用——介导活化T细胞凋亡。本项目用Astilbin作为小分子探针原型，合成了作为hnRNP A1配基的系列Astilbin类似物，用Autodock计算、SPR和ITC等方法检测，发现一系列可以与hnRNP A1结合的小分子化合物。阐明小分子配基与hnRNP A1作用的主要化学基础，明确Astilbin结合hnRNP A1的位点为L102和K179。进一步证实了小分子通过hnRNP A1对TCR活化通路与线粒体凋亡通路的调控作用。构建了T细胞条件性敲除hnRNP A1的小鼠，阐明了hnRNP A1在T细胞活化和凋亡过程中的作用，包括其介导T细胞活化和凋亡通路转换的机制及靶向hnRNP A1的小分子化合物对T细胞相关疾病模型的治疗作用。这些结果为T细胞的生与死转换提供了新的机制及一些能调控这种生死转换的小分子化合物。此外，我们构建了巨噬细胞条件性敲除hnRNP A1的小鼠，发现hnRNP A1能介导巨噬细胞M1极化，进而降低脂肪组织对胰岛素的敏感性。我们还发现hnRNP A1能介导结肠癌的恶性进展，并阐明了其结合蛋白及其信号通路。发表SCI论文34篇，EI 论文2篇，其中影响因子大于5的有6篇，待发表数篇。

项目成果

期刊论文数量（28）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
A novel chromone derivative with anti-inflammatory property via inhibition of ROS-dependent activation of TRAF6-ASK1-p38 pathway.
一种新型色酮衍生物，通过抑制 TRAF6-ASK1-p38 通路的 ROS 依赖性激活而具有抗炎特性
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0037168
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Liu H;Xu R;Feng L;Guo W;Cao N;Qian C;Teng P;Wang L;Wu X;Sun Y;Li J;Shen Y;Xu Q
  • 通讯作者：
    Xu Q
Synthesis and biological evaluation of novel sinomenine derivatives as anti-inflammatory agents
新型抗炎青藤碱衍生物的合成及生物学评价
  • DOI：
    10.1016/j.ejmech.2012.01.036
  • 发表时间：
    2012-04-01
  • 期刊：
    EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Teng, Peng;Liu, Hai-Liang;Li, Jian-Xin
  • 通讯作者：
    Li, Jian-Xin
Erlotinib inhibits T-cell-mediated immune response via down-regulation of the c-Raf/ERK cascade and Akt signaling pathway
厄洛替尼通过下调 c-Raf/ERK 级联和 Akt 信号通路来抑制 T 细胞介导的免疫反应。
  • DOI：
    10.1016/j.taap.2010.12.011
  • 发表时间：
    2011-03-01
  • 期刊：
    TOXICOLOGY AND APPLIED PHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Luo, Qiong;Gu, Yanhong;Xu, Qiang
  • 通讯作者：
    Xu, Qiang
Sunitinib impairs the proliferation and function of human peripheral T cell and prevents T-cell-mediated immune response in mice
舒尼替尼损害人外周 T 细胞的增殖和功能，并阻止小鼠 T 细胞介导的免疫反应。
  • DOI：
    10.1016/j.clim.2009.11.013
  • 发表时间：
    2010-04-01
  • 期刊：
    CLINICAL IMMUNOLOGY
  • 影响因子：
    8.6
  • 作者：
    Gua, Yanhong;Zhao, Wei;Xu, Qiang
  • 通讯作者：
    Xu, Qiang
Vaticaffinol, a resveratrol tetramer, exerts more preferable immunosuppressive activity than its precursor in vitro and in vivo through multiple aspects against activated T lymphocytes.
Vaticaffinol 是白藜芦醇四聚体，在体外和体内通过多个方面针对活化的 T 淋巴细胞发挥比其前体更好的免疫抑制活性。
  • DOI：
    10.1016/j.taap.2012.12.017
  • 发表时间：
    2013-03
  • 期刊：
    Toxicol Appl Pharma
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    LL Feng, XF Wu, HL Liu, WJ Guo, Q Luo, FF Tao, Y
  • 通讯作者：
    LL Feng, XF Wu, HL Liu, WJ Guo, Q Luo, FF Tao, Y

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  • 影响因子：
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  • 作者：
    罗成洋;姚建勇;陈福红;黎兰;徐强
  • 通讯作者：
    徐强

其他文献

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相似国自然基金

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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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