DRAM介导的线粒体自噬促肝癌细胞凋亡的分子机制研究

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基本信息

  • 批准号:
    81402556
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    23.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H1819.肿瘤生物治疗
  • 结题年份:
    2017
  • 批准年份:
    2014
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2015-01-01 至2017-12-31

项目摘要

There is still no effect cure for HCC. Promoting autophagy is benefit for curing HCC; however, the mechanism is still unknown. Our previous studies have shown that the expression of DRAM, a p53 target gene, can be translocated to mitochondria and then induce mitophagy, and this mitophagy is a pro-apoptotic factor for HCC cells. These data suggest that DRAM-mediated autophagy might be used to cure HCC. However, there are still some inhibitor factors that suppress DRAM-mediated autophagic apoptosis in HCC cells; moreover, compared with normal liver tissue, DRAM expression significantly decreases in HCC tissue of patients. Taken together, we think that impairment of DRAM expression and function might be associated with HCC initiation and development, promoting DRAM-mediated mitophagy might induce apoptosis which could be used to cure HCC. We will use mice HCC model and HCC cell lines to study the role of DRAM overexpression on prevention and treatment of HCC and then to study the mechanisms by which DRAM mediates mitophagy, apoptosis in HCC. This study is important for biological treatment for HCC and partly explains why promotion of autophagy can be used to cure HCC.
目前治疗肝癌(HCC)仍然缺少有效手段。研究表明促进自噬有利于肝癌的治疗,但其机制仍然不清。我们前期研究发现: p53目的基因DRAM表达后可定位到线粒体并诱导线粒体自噬,并且这种线粒体自噬对肝癌细胞具有促凋亡作用,这提示DRAM介导的自噬对肝癌可能有治疗作用;但是肝癌细胞内也存在抑制DRAM介导自噬性凋亡的调节机制,以及肝癌患者癌组织中DRAM表达水平明显低于癌旁组织。因此我们提出:DRAM功能损伤、表达减少可能与肝癌发生、发展有关,促进DRAM介导的线粒体自噬可以诱导细胞凋亡,从而有利于肝癌的治疗。本研究将利用小鼠肝癌模型和肝癌细胞系,研究促进DRAM表达对肝癌的预防和治疗作用,并进一步研究DRAM诱导线粒体自噬和凋亡的分子机制及其调节机制。该课题对肝癌的生物治疗具有重要意义,也可部分地解释为什么促进自噬有利于肝癌治疗。

结项摘要

p53腺病毒对肝癌的治疗一直没达到临床预期。我们前期研究发现DRAM介导的线粒体自噬具有促进肝癌细胞凋亡的能力。利用该课题,我们主要研究了促进DRAM表达对肝癌的预防和治疗作用,以及DRAM介导线粒体自噬并引起肝癌细胞凋亡的分子机制。.我们发现:一、体内、体外促进DRAM表达可杀伤肝癌并抑制其生长,从而初步确定DRAM腺病毒对肝癌具有防、治作用;二、DRAM可以通过促进线粒体自噬和直接正向调节前凋亡基因BAX转录来促进肝癌细胞凋亡;三、DRAM介导线粒体自噬发生依赖于DRAM和PARKIN的结合、以及DRAM促进PARKIN向线粒体上聚集的能力;四、DRAM可抑制肝癌中的肿瘤干细胞的产生和功能,其机制与DRAM抑制NANOG转录有关。.以上结果说明:一、DRAM腺病毒在防、治肝癌方面具有一定的临床意义和转化价值,值得后续深入研究;二、就我们所知,“DRAM通过促进前凋亡基因转录来介导凋亡发生”和“DRAM通过抑制NANOG转录来抑制肝癌肿瘤干细胞的产生和功能”,应该是未见报道的DRAM抑瘤新机制。该发现打破了传统的DRAM研究方向(即DRAM介导凋亡/自噬),并提示DRAM很可能通过调节基因转录而在凋亡、自噬、维持干细胞干性等方面发挥重要作用。.综上所述,DRAM腺病毒对肝癌防、治作用的初步揭示,以及DRAM抑瘤新机制的发现,将对临床上寻找新的肝癌基因治疗方法提供一定的参考价值。

项目成果

期刊论文数量(5)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
射频消融治疗后转化生长因子-β对肝癌干细胞发生和肝癌复发的影响
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2016
  • 期刊:
    北京医学
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    刘凯
  • 通讯作者:
    刘凯
Amphiregulin impairs apoptosis-stimulating protein 2 of p53 overexpression-induced apoptosis in hepatoma cells
双调蛋白损害 p53 过表达诱导的肝癌细胞凋亡的凋亡刺激蛋白 2
  • DOI:
    10.1177/1010428317695026
  • 发表时间:
    2017
  • 期刊:
    Tumour Biol
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    Kai Liu
  • 通讯作者:
    Kai Liu
射频消融亚致死性温度对肝癌干细胞的影响
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2017
  • 期刊:
    介入放射学杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    刘凯
  • 通讯作者:
    刘凯
CD133(+) cancer stem cells promoted by VEGF accelerate the recurrence of hepatocellular carcinoma.
VEGF促进CD133肿瘤干细胞加速肝细胞癌复发
  • DOI:
    10.1038/srep41499
  • 发表时间:
    2017-01-30
  • 期刊:
    Scientific reports
  • 影响因子:
    4.6
  • 作者:
    Liu K;Hao M;Ouyang Y;Zheng J;Chen D
  • 通讯作者:
    Chen D
DRAM recovers the function of ASPP2 on inducing apoptotic cell death in Huh7.5 cells
DRAM恢复ASPP2诱导Huh7.5细胞凋亡的功能
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    --
  • 期刊:
    Oncology Letters
  • 影响因子:
    2.9
  • 作者:
    Kai Liu
  • 通讯作者:
    Kai Liu

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  • 通讯作者:
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肝癌肿瘤干细胞特异的线粒体分裂对它们的产生和功能的促进作用和相关分子机制研究
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AI项目解读示例

课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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