ASPP2通过促进PINK1磷酸化p53而抑制CD133+肝癌干细胞产生和功能的分子机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81773168
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    55.0万
  • 负责人：
    刘凯
  • 依托单位：
    首都医科大学
  • 学科分类：
    H1810.肿瘤干细胞
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

The development of hepatocellular carcinoma (HCC) is closely related to the development of liver cancer stem cells (LCSCs). Our previous studies show that Apoptosis-stimulating protein of p53-2 (ASPP2) has an ability to inhibit the development and function of CD133+ LCSCs. The effects of ASPP2 on inhibiting CD133+ LCSCs are associated with the function of ASPP2-N terminal on promoting PINK1-mediated phosphorylation of p53 at S392 site, and ASPP2-p-p53(S392) complexes on inhibiting Nanog transcription. Our previous study also shows that ASPP2-p-p53(S392) complexes contain other proteins. Here, we will use truncated N-terminal ASPP2 plasmids to find the key amino acid sequence of ASPP2 which promotes PINK1-mediated p53 phosphorylation at S392 site. GST-pull-down assay will be used to analyze how ASPP2-p-p53(S392) complexes form. At last, in vitro and in vivo assays will be employed to detect the effects and mechanisms of ASPP2-p-p53(S392) complexes on inhibiting the development and function of CD133+ LCSCs, in the situation of inhibiting or promoting the formation of ASPP2-p-p53(S392) complexes. Through the above experiments, this project will elucidate the role of ASPP2 in inhibiting LCSCs development, and it also will provide theoretical support and previous data for researching the effect of recombinant adenovirus-ASPP2 on curing HCC.
肝癌发生与肝癌干细胞（LCSCs）的产生密切相关。我们前期研究发现p53凋亡刺激蛋白2（ASPP2）对CD133+ LCSCs产生和功能有明显抑制作用，其机制与ASPP2-N端促进PINK1磷酸化p53的S392位点、以及包含其他结合蛋白的ASPP2-p-p53(S392)复合物抑制Nanog转录有关。本课题将通过不同长度的ASPP2-N端来寻找ASPP2促进p53磷酸化的关键氨基酸序列；通过GST-pull-down实验阐明ASPP2-p-p53(S392)复合物构成机制；最后利用体内、体外实验，通过促进和抑制ASPP2-p-p53(S392)复合物组成蛋白的表达，来分析该复合物对CD133+ LCSCs产生和功能的抑制效应、及其相关分子机制。通过以上实验，该课题将阐明ASPP2在机体抑制LCSCs产生中的作用和机制，并为研究ASPP2腺病毒治疗肝癌提供理论支持和研究基础。

结项摘要

肝癌肿瘤干细胞（LCSC）是导致肝癌发生、肝癌对放化疗无效和临床耐药的重要原因。有观点认为消灭肿瘤干细胞是治愈肿瘤的关键。但调控LCSC产生和功能的机制和对之有效的消灭方法还有待研究。.该课题旨在研究ASPP2促进PINK1磷酸化p53的机制，以及ASPP2如何与-p53(pS392)构成复合物并抑制NANOG转录的机制，从而阐明一个新的调控LCSC产生和功能的机制并基于此初步探索可能有效的杀灭LCSC的方法。.结果显示：ASPP2蛋白的N端序列是促进PINK1磷酸化p53的S392位点关键，p53(pS392)再通过抑制NANOG转录而下调LCSC的水平和功能。体内实验表明促进该N端肽段表达可显著抑制LCSC的致瘤能力。我们鉴定出ASPP2-p53(pS392)复合物中的三个蛋白都是可以被募集的共激活因子（coactivator）。其中两个共激活因子是发挥空间位阻抑制NANOG转录的关键，促进这两个激活因子过表达均可明显抑制LCSC的致瘤能力。.ASPP2-p53(pS392)复合物的组成及各组分之间的结合关系，以及ASPP2的N端肽段序列和两个共激活因子抑制LCSC的至瘤能力是该课题的关键数据。这些结果将为开发消灭LCSC从而治疗肝癌提供新的理论基础和实验室数据。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
DNA damage regulated autophagy modulator 1 recovers the function of apoptosis-stimulating of p53 protein 2 on inducing apoptotic cell death in Huh7.5 cells
DNA损伤调节的自噬调节剂1恢复p53蛋白2的凋亡刺激功能，诱导Huh7.5细胞凋亡
  • DOI：
    10.3892/ol.2018.8453
  • 发表时间：
    2018-06-01
  • 期刊：
    ONCOLOGY LETTERS
  • 影响因子：
    2.9
  • 作者：
    Liu, Dongjie;Li, Rui;Chen, Dexi
  • 通讯作者：
    Chen, Dexi
Overexpression of apoptosis-inducing factor mitochondrion-associated 1 (AIFM1) induces apoptosis by promoting the transcription of caspase3 and DRAM in hepatoma cells
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  • DOI：
    10.1016/j.bbrc.2018.02.203
  • 发表时间：
    2018-04-06
  • 期刊：
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Liu, Dongjie;Liu, Mingyang;Liu, Kai
  • 通讯作者：
    Liu, Kai
Activation of EGFR-KLF4 positive feedback loop results in acquired resistance to sorafenib in hepatocellular carcinoma
EGFR-KLF4正反馈环路的激活导致肝细胞癌对索拉非尼的获得性耐药
  • DOI：
    10.1002/mc.23102
  • 发表时间：
    2019-08-29
  • 期刊：
    MOLECULAR CARCINOGENESIS
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Pang, Lijun;Xu, Lin;Liu, Kai
  • 通讯作者：
    Liu, Kai
AZD3759 induces apoptosis in hepatoma cells by activating a p53-SMAD4 positive feedback loop
AZD3759 通过激活 p53-SMAD4 正反馈环诱导肝癌细胞凋亡
  • DOI：
    10.1016/j.bbrc.2018.12.102
  • 发表时间：
    2019-02-05
  • 期刊：
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Chao, Danyang;Pang, Lijun;Liu, Kai
  • 通讯作者：
    Liu, Kai
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  • DOI：
    10.1002/advs.202004683
  • 发表时间：
    2021-07
  • 期刊：
    Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Yuan C;Pang L;Wang W;Ouyang Y;Guo X;Liu K
  • 通讯作者：
    Liu K

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  • 作者：
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  • 通讯作者：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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