柯萨奇病毒A10优势中和抗体的表位结构与作用机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81801646
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    徐龙发
  • 依托单位：
    厦门大学
  • 学科分类：
    H1111.疫苗和免疫预防
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Coxsackievirus A10 (CVA10) recently emerged as a major pathogen of hand, foot and mouth disease worldwide, and there is no cure and effective vaccine against CVA10 infection. We found that CVA10 mainly exist three predominant types of particles in infected cell: procapsids, intermediate (or A-particle) and mature virions, and obtained a class of immune-dominant neutralizing antibodies that can corss-react three types of particles. However, the structure of CVA10 particles, the characteristics of their neutralizing epitopes, and mechanisms of antibody protection remains unknown. Basing on preliminary studies, in this study, we will analysis high-resolution Cryo-EM structure of three types of particles and virus-Fab immune-complexes using three-dimensional reconstruction of cryo-electron microscopy (Cryo-EM), compare structural differences among three types, analyze the critical amino acid residues and structural characteristics of the cross-reactive and neutralizing epitope. In addition, a series of virological and biochemical analyses will provide us with clues to the antiviral mechanism of neutralizing antibodies. These knowledges can provide structural basis and theoretical guidance for studying the CVA10 vaccine and antiviral drugs.
柯萨奇病毒A10（CVA10）近年来已成为导致手足口病（HFMD）的主要病原体，但目前由CVA10引起的HFMD暂无特效药及有效的预防性疫苗。我们前期研究发现CVA10培养病毒中存在前体衣壳、中间态A颗粒和成熟颗粒三种形式的病毒粒子，且筛选出一类对三种颗粒具有交叉结合能力的优势中和抗体，但尚不了解颗粒的结构特征及该类中和抗体的表位特征和作用机制。本课题拟应用冷冻电镜三维重构技术，解析三种病毒颗粒及其与优势中和抗体复合物的高分辨率Cryo-EM结构，比较CVA10不同病毒形式的结构差异，分析优势中和表位的关键氨基酸组成和结构特征，应用系列病毒学和生化分析方法研究中和抗体与不同病毒颗粒的相互作用，初步揭示优势中和抗体的抗病毒作用机制，为开展新型CVA10疫苗和抗病毒治疗药物研究提供结构基础和理论依据。

结项摘要

本研究按计划开展了我国手足口病（HFMD）主要肠道病毒病原体CVA10的不同病毒颗粒结构特征、广谱中和抗体表位结构解析和抗病毒作用机制等研究，应用体内外感染模型证明了靶向CVA10三种颗粒的优势中和抗体2G8具有高效的体内外中和效能。本研究构建了2G8分别与CVA10不同类型病毒颗粒的免疫复合物，应用Cryo-EM等方法解析获得了中和抗体与不同类型病毒颗粒免疫复合物的高分辨率三维结构，发现了同时结合CVA10三种病毒颗粒的优势中和表位，揭示了中和表位的精确结构特征和关键氨基酸位点。基于上述发现，本研究发展了新型高效的CVA10 Nt-ELISPOT中和抗体检测方法，发现了肠道病毒重要病原体EVD68、CVA16和CVB1的广谱中和抗体可通过结合保守的病毒受体结合域阻断病毒与宿主细胞相互作用、诱导病毒颗粒变构等多种不同作用机制阻断肠道病毒的感染，为新型疫苗和治疗性抗体等研究提供了关键支持。本研究相关成果已发表6篇SCI论文和1篇中文论文，已申请3项中国发明专利，获得1项中国发明专利授权，培养2名博士研究生和1名硕士研究生。本研究成果可为进一步开展新型CVA10疫苗、手足病广谱疫苗和抗病毒药物研究提供理论支持和科学依据。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（4）
Atomic structures of enterovirus D68 in complex with two monoclonal antibodies define distinct mechanisms of viral neutralization.
肠道病毒 D68 与两种单克隆抗体复合物的原子结构定义了不同的病毒中和机制
  • DOI：
    10.1038/s41564-018-0275-7
  • 发表时间：
    2019-01
  • 期刊：
    Nature microbiology
  • 影响因子：
    28.3
  • 作者：
    Zheng Q;Zhu R;Xu L;He M;Yan X;Liu D;Yin Z;Wu Y;Li Y;Yang L;Hou W;Li S;Li Z;Chen Z;Li Z;Yu H;Gu Y;Zhang J;Baker TS;Zhou ZH;Graham BS;Cheng T;Li S;Xia N
  • 通讯作者：
    Xia N
Development of A Neonatal Mouse Model for Coxsackievirus B1 Antiviral Evaluation.
用于柯萨奇病毒 B1 抗病毒评估的新生小鼠模型的开发
  • DOI：
    10.1007/s12250-021-00444-1
  • 发表时间：
    2021-12
  • 期刊：
    Virologica Sinica
  • 影响因子：
    5.5
  • 作者：
    Yin Z;Wu Y;Zhu R;Xu L;Lin Y;Yang H;Fu W;Huang Q;Zhang D;Wang J;Wang W;Wang Y;Cheng T;Xia N
  • 通讯作者：
    Xia N
Identification of Antibodies with Non-overlapping Neutralization Sites that Target Coxsackievirus A16.
具有非重叠中和位点的针对柯萨奇病毒 A16 的抗体的鉴定。
  • DOI：
    10.1016/j.chom.2020.01.003
  • 发表时间：
    2020-02-12
  • 期刊：
    Cell host & microbe
  • 影响因子：
    30.3
  • 作者：
    He M;Xu L;Zheng Q;Zhu R;Yin Z;Zha Z;Lin Y;Yang L;Huang Y;Ye X;Li S;Hou W;Wu Y;Han J;Liu D;Li Z;Chen Z;Yu H;Que Y;Wang Y;Yan X;Zhang J;Gu Y;Zhou ZH;Cheng T;Li S;Xia N
  • 通讯作者：
    Xia N
厦门市健康人群肠道病毒D68型血清流行病学调查
  • DOI：
    10.13242/j.cnki.bingduxuebao.004020
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    病毒学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    林雨;朱瑞;吴圆圆;徐龙发;尹志超;杨宏伟;郑清炳;阙玉琼;叶江辉;何水珍;程通;夏宁邵
  • 通讯作者：
    夏宁邵
Cryo-EM structures reveal the molecular basis of receptor-initiated coxsackievirus uncoating.
冷冻电镜结构揭示了受体引发的柯萨奇病毒脱壳的分子基础
  • DOI：
    10.1016/j.chom.2021.01.001
  • 发表时间：
    2021-03-10
  • 期刊：
    Cell host & microbe
  • 影响因子：
    30.3
  • 作者：
    Xu L;Zheng Q;Zhu R;Yin Z;Yu H;Lin Y;Wu Y;He M;Huang Y;Jiang Y;Sun H;Zha Z;Yang H;Huang Q;Zhang D;Chen Z;Ye X;Han J;Yang L;Liu C;Que Y;Fang M;Gu Y;Zhang J;Luo W;Zhou ZH;Li S;Cheng T;Xia N
  • 通讯作者：
    Xia N

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其他文献

柯萨奇病毒A组6型抗体中和试验Nt-ELISPOT方法的建立
  • DOI：
    10.13350/j.cjpb.181001
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    中国病原生物学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    尹志超;朱瑞;徐龙发;刘东晓;叶江辉;阙玉琼;张军;程通;夏宁邵
  • 通讯作者：
    夏宁邵
以乙肝病毒核心蛋白为载体制备肠道病毒71型非结构蛋白3D单克隆抗体
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    中国免疫学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李永超;朱瑞;徐龙发;巫洋涛;赵欢;吴坤;刘东晓;程通;夏宁邵
  • 通讯作者：
    夏宁邵

其他文献

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徐龙发的其他基金

靶向肠道病毒脱衣壳中间态的广谱中和抗体及其作用机制研究
  • 批准号：
    82172248
  • 批准年份：
    2021
  • 资助金额：
    55 万元
  • 项目类别：
    面上项目

相似国自然基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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