早年心理应激对大鼠抑郁样行为及突触可塑性的影响

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
81171284
项目类别：
面上项目
资助金额：
58.0万
负责人：
司天梅
依托单位：
北京大学
学科分类：
H1007.心境障碍
结题年份：
2015
批准年份：
2011
项目状态：
已结题
起止时间：
2012-01-01 至2015-12-31

项目参与者：
田成华；苏允爱；郭春梅；冯瑜；李幼虹；杨阳；李继涛；黄润虎；刘薏；
关键词：
突触可塑性（synaptic (antidepressants)(depression)抑郁症 (early-life stress)早年应激 plasticity）抗抑郁药

项目摘要

抑郁症是一种易感基因与有害负面环境交互作用导致的精神疾病。大量临床研究和基础研究提示早年应激经历是导致个体日后罹患抑郁症的一个重要的风险因素。突触可塑性的异常可能是应激引起抑郁症一个重要机制，而抗抑郁治疗在一定程度上可通过调节突触可塑性来发挥作用。本研究将采用限制筑窝材料（limited nesting and bedding material）模型，改变母鼠的抚育行为，对新生期大鼠造成心理应激，评估早年应激后大鼠在青春期、成年期、老年期的抑郁样行为表现，观察大脑相关的病理改变：在突触可塑性中起重要作用的神经环路标记物、神经营养因子及突触黏附分子在海马、杏仁核等与抑郁症发病密切相关的脑区的表达，并研究新型抗抑郁药对这些病理改变的效果。本研究有望筛选出与早年应激关联的突触相关分子，并验证其在抑郁症发病和药物治疗中的作用。有助于探讨抑郁症发病的分子机制，为开发抗抑郁药提供新的靶点。

结项摘要

抑郁症是一种由易感基因与负面环境交互作用所致的精神疾病。大量临床研究和基础研究提示早年应激经历是导致个体日后罹患抑郁症的一个重要风险因素。近年来，早年应激不良影响的CRH-CRHR1异常假说得到多方面研究的支持。然而，早年应激负面作用的分子神经生物学机制尚不明确。本研究采用限制筑窝材料模型，改变的母鼠抚育行为，对新生期小鼠造成心理应激，评估早年应激经历小鼠在不同发育阶段应激相关脑区的突触可塑性相关分子、神经元形态学与小鼠的行为学改变，并通过药理学手段研究拮抗CRH-CRHR1信号系统上述改变的逆转效应。结果发现，早年应激破坏了成年小鼠的空间工作记忆和时间序列记忆能力；下调了新生期与成年期小鼠突触相关蛋白（synaptophysin和PSD-95）、突触黏附分子（nectin-1和nectin-3）及NMDA受体系统（NR1和NR2A）等突触可塑性相关蛋白的表达；干扰了不同生命阶段小鼠海马CA3区和前额叶扣带回（ACd区）椎体神经元树突及树突棘的正常发育。且上述改变可以被CRHR1拮抗剂安他拉明逆转， GR拮抗剂RU486无此作用。上述实验结果初步阐明了CRH-CRHR1系统在早年应激引起小鼠海马及前额叶结构和功能改变中的参与作用，为抑郁症等应激相关精神疾病的治疗提供了新的思路。