NKT细胞激活剂，α-半乳糖苷神经酰胺治疗耐药结核杆菌的研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81570007
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    25.0万
  • 负责人：
    周大鹏
  • 依托单位：
    同济大学
  • 学科分类：
    H0102.呼吸系统感染、炎症与免疫
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2017-12-31

项目摘要

Multi-drug resistant tuberculosis is a severe issue of public health. Immunotherapy, especially those targeting bacteria-containing macrophages, is a focus of mycobacteria tuberculosis research. Natural Killer T cells are a type of important innate lymphocytes, which may activate downstream macrophages, dendritic cells, natural killer (NK) cells, and adaptive immune cells. We and others found that the agonist for NKT cells, alpha-galactosylceramide (aGalCer), inhibits the in vivo growth of mycobacteria tuberculosis in mouse models of infection. In this project, we will study : 1) the efficacy of aGalCer in combination with chemotherapy drugs in mouse model of mycobacteria infection, at the plateau phase of bacteria growth; 2) the efficacy of aGalCer in treating Multi-drug resistant mycobacteria tuberculosis in mouse model of infection; 3) the mycobacteria-specific T cell responses induced by aGalCer treatment in combination with chemotherapy, especially the ratio of Th1 versus Th2 among CD4 T cells. This study is significant because it may lead to a new paradigm of therapy for Multi-drug resistant mycobacteria tuberculosis.
耐药结核菌的预防和治疗是一个严重的公共卫生问题。免疫学治疗，尤其针对带菌巨噬细胞的治疗，是结核治疗的研究热点。自然杀伤T细胞（NKT细胞）是一类重要的类天然免疫细胞，可以激活下游的抗原递呈细胞（APC）、NK细胞和获得性免疫细胞。自然杀伤T细胞的激活剂，α-半乳糖神经酰胺（α-GalCer），在小鼠模型有杀伤巨噬细胞内结核杆菌的功能。 本项目拟研究1) αGalCer 和化疗药物联用在结核杆菌感染平台生长期的药效学；2）αGalCer 对耐药结核杆菌的杀伤作用；3) αGalCer 和化疗药物联用治疗过程中的结核特异的T细胞免疫机制。本研究旨在探索耐药结核杆菌对免疫治疗的敏感性并探索化学药物治疗和 αGalCer联用是否会引起结核杆菌特异性的CD4 细胞Th1/Th2 的平衡的变化。该项目完成后，可以明确NKT细胞激活剂 αGalCer的药学作用和免疫学机制，为临床转化提供工作基础。

结项摘要

结核菌的预防和治疗是一个严重的公共卫生问题。免疫学治疗，尤其是针对带菌巨噬细胞的治疗，是结核治疗的重要研究领域。自然杀伤T细胞（NKT细胞）是一类重要的类天然免疫细胞，可以激活下游的抗原递呈细胞（APC）、NK细胞和适应性免疫细胞。自然杀伤T细胞的激活剂，α-半乳糖神经酰氨（α-GalCer），在小鼠模型有杀伤结核杆菌的功能。在前期工作基础上，本项目的研究内容是 1）研究结核感染病人的体内NKT细胞的数量和功能，并与健康对照组对比；2）研究结核杆菌表面糖蛋白抗原的免疫原性，并制备单克隆抗体为下一步诊断和治疗奠定基础。研究结果是 1）结核感染病人组和正常人的NKT细胞对比，数量无明显差异（中位数分别为T细胞总数的0.09%和0.1%，P>0.05），其中CD4 阳性的NKT 细胞数量分别为56% 和 43% （P>0.05），分泌IFN-g 的CD4 阳性NKT 细胞比例为 65% 和54% （P>0.05），分泌IFN-g 的CD4 阴性NKT 细胞比例为 58% 和47%（P>0.05）。2）发现结核杆菌表面糖蛋白MTP32 和 SOD2 具有免疫原性，并制备12株单克隆抗体。这些数据的科学意义是 1）首次用灵敏和特异的四聚体技术精确定量结核病人NKT细胞的数量和功能，针对历史上Doug Nixon 组报道的结核病人NKT细胞数量下降的结论提出不同观点。提出结核病人的NKT细胞是药物作用的靶点。2）制备了识别结核细菌表面糖蛋白的单克隆抗体，为下一步的抗体介导的巨噬细胞杀伤胞内结核杆菌的研究奠定基础。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Synthetic Poly(L-Glutamic Acid)-conjugated CpG Exhibits Antitumor Efficacy With Increased Retention in Tumor and Draining Lymph Nodes After Intratumoral Injection in a Mouse Model of Melanoma.
合成聚（L-谷氨酸）缀合的 CpG 具有抗肿瘤功效，在黑色素瘤小鼠模型中进行瘤内注射后，肿瘤中的滞留和引流淋巴结增加
  • DOI：
    10.1097/cji.0000000000000145
  • 发表时间：
    2017-01
  • 期刊：
    Journal of immunotherapy (Hagerstown, Md. : 1997)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Ma Q;Zhou D;DeLyria ES;Wen X;Lu W;Thapa P;Liu C;Li D;Bassett RL;Overwijk WW;Hwu P;Li C
  • 通讯作者：
    Li C
Molecular basis of antibody binding to mucin glycopeptides in lung cancer.
肺癌中抗体与粘蛋白糖肽结合的分子基础
  • DOI：
    10.3892/ijo.2015.3302
  • 发表时间：
    2016-02
  • 期刊：
    International journal of oncology
  • 影响因子：
    5.2
  • 作者：
    Qu J;Yu H;Li F;Zhang C;Trad A;Brooks C;Zhang B;Gong T;Guo Z;Li Y;Ragupathi G;Lou Y;Hwu P;Huang W;Zhou D
  • 通讯作者：
    Zhou D

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  • 通讯作者：
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  • 通讯作者：
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抗体识别肿瘤MUC1糖肽的分子免疫学机制研究
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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