类风湿性关节炎致病因子DDR2介导RA滑膜细胞分泌MMPs的分子机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    30971188
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    31.0万
  • 负责人：
    张伟
  • 依托单位：
    中国人民解放军第四军医大学
  • 学科分类：
    H1107.自身免疫性疾病
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31

项目摘要

类风湿关节炎（RA）是一种病因不明、发病机制不清的慢性自身免疫性疾病。RA关节软骨破坏主要是由过度增殖的滑膜细胞和滑膜组织分泌的基质金属蛋白酶（MMP）造成的，而盘状结构域受体2（DDR2）在RA滑膜细胞中高表达并可被持续活化，我们课题组在国际上首先提出并证实了II型胶原-DDR2-MMP1/MMP13环路在介导类风湿性关节炎关节软骨破坏中发挥重要作用，但目前DDR2介导MMPs分泌的下游关键分子及相关机制仍未阐明。本课题拟在前期工作基础上，以DDR2相互作用分子的研究为突破口，利用抗体亲和沉淀结合质谱、突变体、RNAi、基因转染等技术系统鉴定能够与DDR2存在相互作用的分子及其对MMPs表达的影响，发现控制该途径的关键信号分子，阐明它们在介导MMPs分泌中发挥的作用，为RA 软骨破坏机制提出新的认识，并提供可能的药物作用靶位。

结项摘要

DDR2介导的关节滑膜组织“类肿瘤样”恶性增殖侵袭及过分泌基质金属蛋白酶等非免疫性因素是类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）晚期关节软骨与骨进行性破坏的重要因素之一。然而DDR2活化促进MMPs过度分泌的详细机制尚不清楚。我们利用质谱等方法筛选获得的一个新的DDR2相互作用蛋白Annexin A2，并证实DDR2通过磷酸化Annexin A2，进而促进MMP13表达以及RA FLSs的迁移和转移。在DDR2(-/-)突变小鼠CIA模型中发现DDR2缺失能够显著抑制Annexin A2的磷酸化修饰和MMP13表达以及抵抗胶原诱导引起的关节损伤。细胞水平研究显示Annexin A2磷酸化对MMP13的正性调节作用可能与P38磷酸化增强有关，后者能够激活MMP13的转录因子Runx 2。在RA患者滑膜组织中进一步证实Annexin A2表达水平和磷酸化水平均有升高。CIA模型大鼠下调Annexin A2的表达后大鼠关节损伤有显著改善，这些结果提示Annexin A2有可能成为RA治疗的潜在靶点。

项目成果

期刊论文数量（1）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（1）
专利数量（0）
Posttranscriptional deregulation of Src due to aberrant miR34a and miR203 contributes to gastric cancer development.
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  • DOI：
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  • 发表时间：
    2013-06
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Hao Q;Lu X;Liu N;Xue X;Li M;Zhang C;Qin X;Li W;Shu Z;Song B;Wang Q;Song L;Zhang W;Zhang Y
  • 通讯作者：
    Zhang Y

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
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          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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