调控Wnt/β-catenin信号通路对耳蜗毛细胞保护作用及其机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81570911
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    65.0万
  • 负责人：
    陈岩
  • 依托单位：
    复旦大学
  • 学科分类：
    H1404.听觉异常与平衡障碍
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2019-12-31

项目摘要

Given that hair cells are extremely vulnerable to various kinds of ototoxic insults like noise, drugs and infections, effective protection of hair cells and investigation of the mechanism are particularly important for prevention for sensorineural hearing loss. Wnt/β-catenin signalingplays an important role in cell differentiation, cell survival, and injury recovery process in many tissues. Our preliminary experimentssuggested that Wnt/β-cateninsignaling mightregulate cell survival of cochlear hair cells. This subject aimed to explore the protective effects and its mechanism of Wnt/β-catenin signaling during hair cell damage process. Based on our preliminary results, we will explore the protective effects of Wnt/β-catenin signaling on cochlear hair cells against neomycin damage by using transgenic knockout and overexpression mice, agonist and antagonist of Wnt/β-catenin signaling respectively. Hair cell purification will be performed by flow cytometry cell sorting.High -throughput RNA sequencing (RNA-Seq) method will be applied for whole genomic analysis of hair cells to identify the relative differentially expressed genes and their function as well as their communication networks.
噪声、药物、感染等因素均可造成内耳毛细胞损伤和永久性听力障碍，有效的毛细胞保护及其机制研究在感音神经性聋的防治中尤为重要。Wnt/β-catenin信号通路在器官发育、细胞分化和损伤修复过程中发挥重要作用。我们既往研究提示，Wnt/β-catenin信号通路可能调控耳蜗毛细胞的存活和对耳毒性药物的敏感性。本项目在前期工作基础上，研究Wnt/β-catenin信号通路对耳蜗毛细胞的保护作用及其机制。采用β-catenin转基因敲除和高表达小鼠，结合Wnt/β-catenin信号通路的抑制剂和激动剂，下调和上调Wnt/β-catenin信号水平，研究其在小鼠活体耳聋模型和体外毛细胞损伤模型中的保护作用；采用流式细胞分选技术纯化毛细胞，应用高通量转录组测序技术，筛选及鉴定相关的差异基因及其调控网络，并对表达差异基因进行功能鉴定，揭示Wnt/β-catenin信号通路对毛细胞保护作用的分子机制。

结项摘要

其机制研究在感音神经性聋的防治中尤为重要。本项目在前期工作基础上，研究Wnt/β-catenin 信号通路对耳蜗毛细胞的保护作用及其机制。采用β-catenin转基因敲除和高表达小鼠，结合 Wnt/β-catenin信号通路的抑制剂和激动剂，下调和上调Wnt/β-catenin信号水平，研究其在 小鼠活体耳聋模型和体外毛细胞损伤模型中的保护作用。研究结果显示：1）、激活毛细胞内的Wnt信号通路可以在新霉素损伤毛细胞时提供保护作用；2）、毛细胞中上调的Wnt信号可以通过降低细胞内的氧化水平起到保护毛细胞的作用。毛细胞内低水平的Wnt信号对毛细胞的存活和听力功能具有正调控作用。在毛细胞内过表达β-catenin可以抑制促凋亡因子Foxo3的转录水平同时Foxo3下游促凋亡基因Bim转录水平下降，Foxo3上游Sgk1激酶转录水平上调，共同的结果使得细胞内处于活性状态的Foxo3含量下降，另外活化的Wnt信号通路上调细胞内抗氧化物酶的转录水平，一方面活化的Foxo3在细胞内含量降低，减少超氧化物的产生，另一方面抗氧化物酶的表达上升增加了超氧化物的清除，两者共同作用使细胞内保持低水平的氧化环境，综上所述上调的Wnt信号通路在新霉素损伤情况下通过降低细胞内活性氧的水平保护毛细胞。另外，我们研究了Nfatc4基因在小鼠耳蜗毛细胞损伤过程中的作用及机制，发现Nfatc4在耳蜗毛细胞中表达，耳蜗毛细胞受损时，Nfatc4蛋白发生核转位，激活Tnf信号，介导毛细胞凋亡。Nfatc4缺失通过抑制Tnf凋亡信号通路发挥毛细胞保护作用。这些研究为感音神经性聋的防治提供了新的靶点和实验依据。.在本项目支持下，我们培养博士研究生2名，发表SCI论文7篇，其中影响因子大于5的一篇。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Spatiotemporal expression of Ezh2 in the developing mouse cochlear sensory epithelium
Ezh2在发育中的小鼠耳蜗感觉上皮中的时空表达
  • DOI：
    10.1007/s11684-016-0459-6
  • 发表时间：
    2016-09-01
  • 期刊：
    FRONTIERS OF MEDICINE
  • 影响因子：
    8.1
  • 作者：
    Chen, Yan;Li, Wenyan;Li, Huawei
  • 通讯作者：
    Li, Huawei
N-Methyl-D-Aspartate Receptors Involvement in the Gentamicin-Induced Hearing Loss and Pathological Changes of Ribbon Synapse in the Mouse Cochlear Inner Hair Cells.
N-甲基-D-天冬氨酸受体参与庆大霉素引起的听力损失和小鼠耳蜗内毛细胞带状突触的病理变化
  • DOI：
    10.1155/2018/3989201
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Neural plasticity
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Hong J;Chen Y;Zhang Y;Li J;Ren L;Yang L;Shi L;Li A;Zhang T;Li H;Dai P
  • 通讯作者：
    Dai P
Wnt activation protects against neomycin-induced hair cell damage in the mouse cochlea.
Wnt 激活可防止新霉素诱导的小鼠耳蜗毛细胞损伤
  • DOI：
    10.1038/cddis.2016.35
  • 发表时间：
    2016-03-10
  • 期刊：
    Cell death & disease
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
    Liu L;Chen Y;Qi J;Zhang Y;He Y;Ni W;Li W;Zhang S;Sun S;Taketo MM;Wang L;Chai R;Li H
  • 通讯作者：
    Li H
Spatiotemporal expression of Bmi1 in the developing mouse cochlea
Bmi1在发育中的小鼠耳蜗中的时空表达
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Int J Clin Exp Med
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Li Linhui;Zhang Yanping;Li Wen;Ni Wenli;Renjie Chai;Yan Chen
  • 通讯作者：
    Yan Chen
Hedgehog Signaling Promotes the Proliferation and Subsequent Hair Cell Formation of Progenitor Cells in the Neonatal Mouse Cochlea.
Hedgehog 信号促进新生小鼠耳蜗祖细胞的增殖和随后毛细胞的形成
  • DOI：
    10.3389/fnmol.2017.00426
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Frontiers in molecular neuroscience
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Chen Y;Lu X;Guo L;Ni W;Zhang Y;Zhao L;Wu L;Sun S;Zhang S;Tang M;Li W;Chai R;Li H
  • 通讯作者：
    Li H

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    左建平;姜广辉;苏海成;陈岩
  • 通讯作者：
    陈岩

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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