高原环境因素和环境应答基因SESN2互作对先天性心脏病易感性影响的机制研究

There is significant effect of environment on the health of the population under plateau environment due to harsh environment. The pathogenesis of congenital heart disease in plateau area was significantly higher than that in plain area. However, the etiology and pathogenesis of high altitude congenital heart disease is still not clear. In this proposed project, we plan to combine with medical genetics, molecular ecology to do interdisciplinary research. Firstly, this project intends to investigate the effect of SESN2 genetic susceptibility on the health of the population under various plateau environments. Then, studies of the interaction between environmental stress and SESN2 gene will be carried out. At last, the functions of SESN2 gene will be tested under simulated plateau environment factors. The results will help us better understand the method and path of environmental stress on congenital heart disease and may be helpful to highlight the potential gene-environment interactions affecting early embryogenesis. The project will provide new insight to the effect of plateau environment on the health of the population under various plateau environments and mechanism of high altitude adaptation. Furthermore, it maybe contribute to relevant basis to prevention of congenital heart disease in high altitude area.

高原环境下由于长期受高海拔低温、低氧、强紫外线等因素的影响，自然环境对人口健康影响效应相当显著。在高原地区先天性心脏病的发病率明显高于平原地区，但高原先天性心脏病的病因与发病机理至今尚不明确。本项目拟从处于环境与机体交互作用枢纽位置的环境应答基因入手，采用分子生态学与医学遗传学学科交叉的研究手段，检测不同生态环境下SESN2基因易感性对高原先天性心脏病的健康效应，分析环境胁迫与SESN2基因之间的互作关系，验证模拟环境胁迫条件下SESN2基因的功能，以期从分子生态学层面解析环境因素如何影响心脏的发育、环境胁迫具体的作用途径和方式, 阐明有关环境因素的作用机理及其与高原先天性心脏病发生的互作关系，从而为更加全面地理解高原生态环境对心脏发育的健康效应，人类对高原生态环境的适应机制提供理论基础，并针对高原先天性心脏病防治提供重要的导向和参考。

高原地区先天性心脏病发病率是平原地区的近20倍，而长期的高海拔缺氧环境暴露被认为是造成这一现象的主要原因。先天性心脏病作为一种复杂遗传病，其致病因素包括遗传因素，环境因素以及二者的相互作用。高原环境因素不仅包括高海拔低氧，还包括低温、强紫外线等，与这些环境因素相关的遗传因素在先天性心脏病发病中的却鲜有报道。对高原环境因素相关的先天性心脏病的风险机制的探讨有助于解析环境因素致畸相关的的分子生态学方式。.本项目聚焦于高原环境变量和环境应答基因多态性，探讨不同生态环境下环境应答基因SESN2、低氧相关基因pri-miR-124和低氧相关基因CCN1多态性与高原先天性心脏病的关联性，分析环境胁迫与遗传因素之间的互作关系。.最终揭示了SESN2的rs492554 作为一个与高原人群先天性心脏病风险相关的位点，其保护性T等位基因增强了POU2F1的染色质结合能力，POU2F1以介导远距离增强子-启动子相互作用的方式，提高SESN2表达。在模拟的低氧胁迫条件下，SESN2保护H9C2心肌细胞免受氧化应激和细胞凋亡，维持细胞活力和细胞增殖。低氧相关基因pri-miR-124的rs531564多态性虽与高原人群先天性心脏病风险不相关，但与低海拔人群先天性心脏病风险相关。并且rs531564位点的保护性等位基因在高原人群中的等位基因频率较高，这可能是在人群中该等位基因为应对环境选择压力而表现出的正向选择。低氧相关基因CCN1的rs3753793和rs2297141位点多态性也表现出与高原人群先天性心脏病风险的相关性，但其所涉及的具体机制仍不明确。.以上结果，从环境应答基因多态性的角度为不同环境因素可以影响先天性心脏病风险提供了基础数据支持, 揭示了SESN2基因rs492554位点在相关的低氧环境因素下的可能作用机理，阐明遗传因素和环境因素的互作关系引起高原先天性心脏病风险的理论作用，.为了解高原生态环境下个体健康发育所面临的挑战提供帮助，为高原先天性心脏病的筛查和预防提供线索。

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