多功能Tudor-SN蛋白泛素化在肝细胞癌化疗敏感性中的作用机制

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    31571380
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    61.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    C0701.细胞器及亚细胞结构、互作与功能
  • 结题年份:
    2019
  • 批准年份:
    2015
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2016-01-01 至2019-12-31

项目摘要

Reduction of hepatocellular carcinoma (HCC) chemosensitivity is a major cause of chemotherapy failure, which turns out to be a tough problem in clinical treatment of hepatocarcinoma. Stress Granules (SGs) are a type of cellular anti-apoptotic foci structure, which aggregate in response to environmental stress stimuli and are associated with the reduction of chemosensitivity. Previously, we found that Tudor-SN protein is ubiquitinated and modulates the SGs assembly, and knockdown of Tudor-SN enhances the sensitivity of HCC cells to chemotherapy drugs. Based on the above, this program aims at further investigating the role of stress protein Tudor-SN ubiquitination in the HCC chemosensitivity. We speculate that: After the stimulation of chemotherapy drugs, the K388, K389, K758 sites of Tudor-SN protein are ubiquitinated by E3 ubiquitin-protein ligase UHRF1; Then ubiquitinated Tudor-SN regulates the chemosensitivity via the SGs dependent or independent ways. Based on "drug-resistant HCC cell model" and "drug-resistant HCC in situ model", the crispr, FPLC, co-IP, MTS, Q-PCR, and other technologies will be used to verify our hypothesis, providing the theoretical basis for the reversal of HCC chemoresistance.
肝细胞癌(HCC)对化疗药物敏感性的降低是导致化疗失败的主要原因,为临床肝癌治疗的一大难题。应激颗粒(SGs)是细胞在受到外界刺激时形成的具有抗凋亡作用的颗粒结构,与化疗药物敏感性的降低相关。本课题组前期发现Tudor-SN蛋白可发生泛素化修饰,参与并调控SGs形成;沉默HCC细胞中的Tudor-SN能够增强其对化疗药物的敏感性。基于此,本项目旨在深入探讨应激颗粒蛋白Tudor-SN的泛素化在HCC化疗敏感性中的作用机制。推测:当HCC细胞受到化疗药物刺激时,E3酶UHRF1介导Tudor-SN蛋白K388、K389、K758位点发生泛素化修饰;泛素化的Tudor-SN通过SGs依赖或非依赖性途径降低对化疗药物的敏感性。本项目拟以“HCC细胞耐药模型”和“原位肝癌化疗耐药模型”为基础,利用crispr、FPLC、co-IP、MTS、Q-PCR等技术验证假设,为逆转肝癌治疗耐药提供理论依据。

结项摘要

肝癌耐药的发生机制复杂,从接受化疗药物刺激信号到肿瘤细胞内发生一系列信号通路传导,上调一些促进存活的基因和促进药物泵出的基因表达,产生对化疗药物的耐受。在这一过程中,肿瘤细胞在化疗药物刺激下的抗凋亡机制发挥着重要作用。Tudor-SN蛋白,又称为SND1蛋白,是一个进化上高度保守的多功能蛋白质,可作为转录共激活因子、RISC复合物成员等促进肝癌的发生发展。我们通过研究发现Tudor-SN在HCC中高表达,但Tudor-SN的表达水平与患者生存率之间并无明显差异。干扰Tudor-SN或LncRNA UCA1的表达可增强HCC对化疗药物5-Fu的敏感性,增加HCC细胞的凋亡水平,而干扰Tudor-SN同时回复LncRNA UCA1的表达可抵消因干扰Tudor-SN产生的5-Fu诱导HCC凋亡水平增加。Tudor-SN通过与转录因子MYB结合,共同激活LncRNA UCA1的表达,在HCC抵抗化疗药物致凋亡的过程中发挥作用。本项目深入探究了Tudor-SN蛋白在HCC细胞抗凋亡的机制,具有抗凋亡作用的Tudor-SN蛋白具有作为改善HCC化疗抵抗的潜在药物靶向。首次发现Tudor-SN蛋白与LncRNA之间的相关性,首次发现LncRNA UCA1在HCC中具有抗凋亡的作用。目前发表该基金资助SCI论文6篇。

项目成果

期刊论文数量(6)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Sub-cellular localization of Tudor-SN foci under different stress conditions
不同应激条件下Tudor-SN焦点的亚细胞定位
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2016
  • 期刊:
    International Journal of Clinical and Experimental Pathology
  • 影响因子:
    1.4
  • 作者:
    Xin Lingbiao;Fu Xue;Cui Xiaoteng;He Jinyan;Silvennoinen Olli;Yao Zhi;Wei Minxin;Yang Xi;Yang Jie;Gao Xingjie;Ge Lin
  • 通讯作者:
    Ge Lin
Aggregation of SND1 in Stress Granules is Associated with the Microtubule Cytoskeleton During Heat Shock Stimulus.
应激颗粒中 SND1 的聚集与热休克刺激期间的微管细胞骨架相关。
  • DOI:
    10.1002/ar.23642
  • 发表时间:
    2017-12
  • 期刊:
    Anatomical record (Hoboken, N.J. : 2007)
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    Shao J;Gao F;Zhang B;Zhao M;Zhou Y;He J;Ren L;Yao Z;Yang J;Su C;Gao X
  • 通讯作者:
    Gao X
Analysis of the Correlation between Stress Granule Assembly and Nucleus/Cytoplasm Localization of hnRNP A1, HuR and TIA1 During Arsenite-Induced Oxidative Stress
亚砷酸盐诱导氧化应激过程中应激颗粒组装与hnRNP A1、HuR和TIA1细胞核/细胞质定位的相关性分析
  • DOI:
    10.17582/journal.pjz/2019.51.5.1639.1646
  • 发表时间:
    2019
  • 期刊:
    Pakistan Journal of Zoology
  • 影响因子:
    0.6
  • 作者:
    Cao Xiaona;Ren Yuanyuan;Cui Xiaoteng;Qian Baoxin;Zhao Chunyan;Yang Jie;Su Chao;Gao Xingjie
  • 通讯作者:
    Gao Xingjie
Malonate induces the assembly of cytoplasmic stress granules
丙二酸诱导细胞质应激颗粒的组装
  • DOI:
    10.1002/1873-3468.12049
  • 发表时间:
    2016-01-01
  • 期刊:
    FEBS LETTERS
  • 影响因子:
    3.5
  • 作者:
    Fu, Xue;Gao, Xingjie;Yang, Jie
  • 通讯作者:
    Yang, Jie

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其他文献

人Tudor-SN基因启动子荧光素酶报告基因表达质粒的构建及活性检测
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  • 发表时间:
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  • 期刊:
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  • 作者:
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  • 通讯作者:
    杨洁
p100蛋白慢病毒干扰载体及p100沉默的HepG2稳定细胞系的构建
  • DOI:
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  • 通讯作者:
    HUANG Li,YIN Jie,DING Jianmin,SONG Juan,GAO Xingji
重组真核质粒pERFP-C1-hTudor-SN-SN(1~4)的构建和表达
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    --
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    天津医药
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  • 通讯作者:
    FU Xiao,ZHU Mengyu,GAO Xingjie,QIAN Baoxin,WANG Ba
多功能G3BP应激蛋白的红色及蓝色荧光标记
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2013
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    天津医科大学学报
  • 影响因子:
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  • 作者:
    高星杰;葛林;付雪;张毅;宋娟;何津岩;姚智;杨洁
  • 通讯作者:
    杨洁
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  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2012
  • 期刊:
    医学分子生物学杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    田潇;尹洁;丁建民;史雪彬;何津岩;张毅;高星杰;经翔;杨洁
  • 通讯作者:
    杨洁

其他文献

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人类Tudor-SN蛋白在细胞应激颗粒(SGs)与加工体(PBs)间的穿梭机制研究
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    31100967
  • 批准年份:
    2011
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    22.0 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目

相似国自然基金

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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