前列腺癌中转录共激活子TAZ的基因转录调控机制及其功能研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81672517
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    57.0万
  • 负责人：
    刘辰莹
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    H1803.肿瘤细胞命运
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2020-12-31

项目摘要

We found that TAZ, the downstream transcriptional co-activator regulated by Hippo pathway, is prostate basal cell maker. Compared to the androgen dependent luminal type prostate cancer cells LNCaP and 22Rv1, TAZ is highly expressed in the androgen independent basal type prostate cancer cells DU145 and PC3, which could be due to the high mRNA level of TAZ. However, the transcriptional mechanism of TAZ and the biological function of TAZ in the prostate cancer are still obscure. In this study, we will explore the transcriptional regulation mechanism of TAZ in the prostate cancer cells and study the biological effects of TAZ overexpression in prostate cancer. RNA-seq combined with ChIP-seq will be performed to screen the direct targets of TAZ in the prostate cancer cells and further studies will determine the biological function of TAZ mediated by these direct target genes. Last, the correlation between clinicopathological characteristics and TAZ upstream transcription factors, TAZ, TAZ downstream target will be explored, including the prognostic value of these factors. Our study will reveal the transcriptional regulation mechanism of TAZ and illustrate transcriptional dysregulation mechanism of TAZ to promote tumorigenesis and progression in prostate cancer, providing the potential biomarkers and drug targets for the diagnosis and treatment of prostate cancer.
前期研究发现，Hippo信号通路下游转录共激活子TAZ是正常前列腺基底细胞的分子标记物，与雄性激素依赖的管腔型前列腺癌细胞LNCaP和22Rv1相比，TAZ在雄性激素非依赖的基底型细胞DU145和PC3中高表达，TAZ高表达与基因转录相关，然而TAZ的基因转录调控机制及其在前列腺癌中高表达的生物学意义都不明确。本课题拟研究前列腺癌细胞中TAZ的基因转录调控机制，研究TAZ高表达对前列腺癌细胞生物学功能的影响，通过RNA-seq和ChIP-seq筛选前列腺癌细胞中TAZ下游直接靶基因，明确哪些靶基因介导TAZ的生物学功能，并在临床样本中研究TAZ上游转录因子、TAZ、TAZ下游靶基因与临床病理资料和预后的相关性。通过本研究，揭示TAZ的基因转录调控机制，阐明TAZ的基因转录失调导致TAZ高表达进而促进前列腺癌发生、发展的分子机制，为前列腺癌的临床诊断与治疗提供潜在的分子标记物和药物靶点。

结项摘要

Hippo信号通路失活导致下游转录共激活子YAP/TAZ活性增强，与肿瘤的发生、发展有着密切联系。既往Hippo信号通路的研究主要集中在Hippo信号通路相关的翻译后修饰调控上，而对Hippo信号通路成员的转录调控机制研究较少。同时，既往研究主要聚焦转录共激活子YAP与前列腺癌发生、发展的关系，而TAZ在前列腺癌中的作用还未有深入研究。通过本项目的研究，我们发现Hippo信号通路下游转录共激活子TAZ是正常前列腺上皮基底细胞的分子标记物，在雄性激素非依赖型的前列腺癌细胞中，TAZ的转录水平显著升高，而前列腺癌相关转录因子ETV1/4/5调控TAZ的基因转录。在前列腺癌细胞中，TAZ与肿瘤细胞迁移、肿瘤转移密切相关，过表达TAZ促进前列腺正常上皮细胞的上皮细胞向间充质细胞的转化以及细胞迁移，在前列腺癌细胞中敲减TAZ则抑制了癌细胞的细胞迁移和肿瘤转移；细胞迁移相关基因SH3BP1是前列腺癌中介导TAZ促细胞迁移的下游关键直接靶基因。本研究揭示了前列腺癌细胞中转录共激活子TAZ的mRNA转录调控机制，明确了前列腺癌细胞中调控TAZ基因转录的转录因子，阐明TAZ在前列腺癌中的转录激活机制,在转录水平阐明了Hippo信号通路的新调控机制。同时还阐明了TAZ与前列腺癌发生、发展以及雄性激素非依赖的关系，明确TAZ对下游关键靶基因SH3BP1的调控，为前列腺癌的临床诊断、预后判断提供新的分子标记物和潜在的药物作用靶点。

项目成果

期刊论文数量（9）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
ETS (E26 transformation-specific) up-regulation of the transcriptional co-activator TAZ promotes cell migration and metastasis in prostate cancer
转录共激活因子 TAZ 的 ETS（E26 转化特异性）上调促进前列腺癌细胞迁移和转移
  • DOI：
    10.1074/jbc.m117.783787
  • 发表时间：
    2017-06-02
  • 期刊：
    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Liu, Chen-Ying;Yu, Tong;Hong, Wanjin
  • 通讯作者：
    Hong, Wanjin
Deacetylation of serine hydroxymethyl-transferase 2 by SIRT3 promotes colorectal carcinogenesis.
SIRT3 对丝氨酸羟甲基转移酶 2 的去乙酰化可促进结直肠癌的发生。
  • DOI：
    10.1038/s41467-018-06812-y
  • 发表时间：
    2018-10-26
  • 期刊：
    Nature communications
  • 影响因子：
    16.6
  • 作者：
    Wei Z;Song J;Wang G;Cui X;Zheng J;Tang Y;Chen X;Li J;Cui L;Liu CY;Yu W
  • 通讯作者：
    Yu W
LAMB3 promotes tumour progression through the AKT-FOXO3/4 axis and is transcriptionally regulated by the BRD2/acetylated ELK4 complex in colorectal cancer
LAMB3 通过 AKT-FOXO3/4 轴促进肿瘤进展，并在结直肠癌中受到 BRD2/乙酰化 ELK4 复合物的转录调节
  • DOI：
    10.1038/s41388-020-1321-5
  • 发表时间：
    2020-05-12
  • 期刊：
    ONCOGENE
  • 影响因子：
    8
  • 作者：
    Zhu, Zhehui;Song, Jinglue;Cui, Long
  • 通讯作者：
    Cui, Long
Co-inhibition of BET proteins and NF-κB as a potential therapy for colorectal cancer through synergistic inhibiting MYC and FOXM1 expressions.
BET 蛋白和 NF-kappa B 的共同抑制通过协同抑制 MYC 和 FOXM1 表达作为结直肠癌的潜在疗法
  • DOI：
    10.1038/s41419-018-0354-y
  • 发表时间：
    2018-02-22
  • 期刊：
    Cell death & disease
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
    Wu T;Wang G;Chen W;Zhu Z;Liu Y;Huang Z;Huang Y;Du P;Yang Y;Liu CY;Cui L
  • 通讯作者：
    Cui L
Bromodomain and Extraterminal (BET) protein inhibition suppresses tumor progression and inhibits HGF-MET signaling through targeting cancer-associated fibroblasts in colorectal cancer
Bromodomain 和 Extraterminal (BET) 蛋白抑制可通过靶向结直肠癌中的癌症相关成纤维细胞来抑制肿瘤进展并抑制 HGF-MET 信号传导
  • DOI：
    10.1016/j.bbadis.2020.165923
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Biochimica et Biophysica Acta-Molecular Basis of Disease
  • 影响因子：
    6.2
  • 作者：
    Dongpeng Wen;Yuhan Wang;Zhehui Zhu;Zhenyu Huang;Long Cui;Tingyu Wu;Chen-Ying Liu
  • 通讯作者：
    Chen-Ying Liu

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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