TEAD4高表达：一种结直肠癌Hippo抑癌信号通路失活的新分子机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81302089
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    23.0万
  • 负责人：
    刘辰莹
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    H1803.肿瘤细胞命运
  • 结题年份：
    2016
  • 批准年份：
    2013
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2014-01-01 至2016-12-31
  • 项目参与者：
    陈卫； 梁中林； 刘云； 王光辉； 乐萍；
  • 关键词：

项目摘要

The inactivation of the Hippo tumor suppressor signaling pathway has been implicated in the development and progression of the colorectal cancer. TEAD4, as the key targeting transcriptional factor downstream of Hippo pathway, was found to be highly expressed in the colorectal cancer tissues, suggesting that TEAD4 over-expression, independent of inactivation of upstream tumor suppressors of Hippo pathway, can promote the expression of the downstream targeting genes and result in the development of colorectal cancer. We will perform multiple experiments to explore the relationship between the expression level of TEAD4 and clinical results of the colorectal cancer and study the cellular function of TEAD4 in the colorectal cancer cells. To get insight into the molecular mechanism of the TEAD4 function in the colorectal cancer, ChIP-sequencing combined with Microarray will be performed to search the direct targeting genes related with TEAD4 biological functions. Besides, we will test the efficacy of the small molecule drug based on disrupting the YAP/TEAD interaction in a nude mice model of colorectal cancer. This study suggests a new way of the inactivation of Hippo pathway and implicates the TEAD4 as a potential drug target of the colorectal carcinoma.
既往研究表明，Hippo抑癌信号通路失活参与结直肠癌的发病。我们前期研究发现，此通路核转录因子TEAD4表现为在结直肠癌组织中异常高表达，导致癌基因TEAD4非依赖于Hippo通路上游肿瘤抑制基因的调控，激活下游靶基因表达具有促进肿瘤生长的作用。本课题拟在临床组织标本中，观察转录因子TEAD4表达与结直肠癌临床病理特征的关系；在细胞生物学实验中，研究基因干预TEAD4表达对结直肠癌细胞株生物学行为的影响；同时，使用Microarray等分子生物学技术，筛选鉴定结直肠癌发病中TEAD4调控的靶基因；并且，在结直肠癌细胞株及裸鼠接种模型中，应用抑制YAP/TEAD4蛋白质相互作用的小分子药物，进一步验证TEAD4是否可作为治疗结直肠癌的新分子靶点。本课题旨在阐明Hippo抑癌信号通路在结直肠癌发病中失活的新分子机制，为临床治疗结直肠肿瘤提供新的药物靶标。

结项摘要

Hippo信号通路是肿瘤相关信号通路研究的热门领域。Hippo通路的失活与包括结直肠癌在内的多种肿瘤的发生、发展密切相关。既往Hippo通路与肿瘤的研究主要围绕Hippo上游肿瘤抑制基因的失活或者下游转录共激活子YAP/TAZ的激活。我们早期研究发现TEAD转录因子家族成员是介导YAP/TAZ生物学功能的核心转录因子,领域内一般认为TEAD家族的4个成员TEAD1/2/3/4在肿瘤里的功能是互补的。在本课题的资助下，我们利用结直肠癌组织芯片对TEAD4在结直肠癌中的表达以及其与临床指标和预后的相关性进入了研究，通过分子生物学和细胞生物学技术，研究了TEAD4在结直肠癌细胞中的功能。我们发现TEAD家族成员中只有TEAD4在结直肠癌中有高表达的现象，与结直肠癌的远端转移和不良预后密切相关。TEAD4在结直肠癌中的功能是独特的，可以不依赖于经典的转录共激活子YAP/TAZ激活下游EMT相关基因的表达，从而促进肿瘤转移和恶化。这一发现拓展了我们对转录因子TEAD4的基因调控机制及其在肿瘤转移中的生物学功能的认识，同时为结直肠癌的诊断与治疗提供了新的分子标记物与潜在的药物靶点。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
MRTF/SRF dependent transcriptional regulation of TAZ in breast cancer cells.
乳腺癌细胞中 TAZ 的 MRTF/SRF 依赖转录调控。
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.7333
  • 发表时间：
    2016-03-22
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Liu CY;Chan SW;Guo F;Toloczko A;Cui L;Hong W
  • 通讯作者：
    Hong W
Interleukin 22 protects colorectal cancer cells from chemotherapy by activating the STAT3 pathway and inducing autocrine expression of interleukin 8
白细胞介素 22 通过激活 STAT3 通路并诱导白细胞介素 8 自分泌表达来保护结直肠癌细胞免受化疗的影响
  • DOI：
    10.1016/j.clim.2014.07.005
  • 发表时间：
    2014-10-01
  • 期刊：
    CLINICAL IMMUNOLOGY
  • 影响因子：
    8.6
  • 作者：
    Wu, Tingyu;Wang, Zhongchuan;Liu, Chen-Ying
  • 通讯作者：
    Liu, Chen-Ying
Loss of nuclear localization of TET2 in colorectal cancer.
结直肠癌中 TET2 核定位缺失
  • DOI：
    10.1186/s13148-016-0176-7
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Clinical epigenetics
  • 影响因子：
    5.7
  • 作者：
    Huang Y;Wang G;Liang Z;Yang Y;Cui L;Liu CY
  • 通讯作者：
    Liu CY

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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