炎症致脂质稳态失调在糖尿病肾病早期足细胞损伤中的作用研究

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
81070571
项目类别：
面上项目
资助金额：
32.0万
负责人：
马坤岭
依托单位：
东南大学
学科分类：
H0504.继发性肾脏疾病
结题年份：
2013
批准年份：
2010
项目状态：
已结题
起止时间：
2011-01-01 至2013-12-31

项目参与者：
刘宏；王长娴；黄海泉；戴厚永；郑敏；倪杰；刘晶；张丽萍；
关键词：
脂质稳态炎症糖尿病肾病脂代谢紊乱足细胞

项目摘要

近来研究表明，足细胞损伤在糖尿病肾病（DN）早期蛋白尿发生中扮演重要作用，参与了DN肾小球硬化的发生机制。目前已知，糖尿病（DM）脂代谢紊乱有显著的致蛋白尿作用，但机制未明。我们预试验结果证实，DM高脂血症与足细胞损伤时表型改变高度相关。由于DM常伴有微炎症反应，我们推测炎症可能参与了脂质紊乱介导的足细胞损伤。我们既往相关研究也发现，炎症能够破坏细胞脂质稳态、诱导胞内脂质堆积、加速脂质紊乱介导的细胞损伤。因此，本研究利用足细胞培养模型，采用经典自发性2型DM动物模型OLETF大鼠，通过皮下注射casein 制备DM微炎症模型，系统研究DM微炎症状态下脂代谢紊乱对调节足细胞脂质稳态的信号途径的影响、脂质稳态失调的机制、以及脂质稳态失调在足细胞表型改变中的作用，以期阐明炎症与脂代谢紊乱在DN足细胞损伤中的作用机制，从而为临床创新DN早期防治策略，提供理论依据和新思路。

结项摘要

糖尿病肾病（DN）是糖尿病患者最常见而严重的微血并发症，其中足细胞损伤及其造成的滤过膜完整性破坏在糖尿病肾病蛋白尿及肾小球硬化发生发展中具有重要作用。目前认为糖尿病是一种慢性炎症性疾病，同时伴有不同程度的脂代谢紊乱。本研究利用足细胞培养及动物实验，系统研究DN微炎症状态下脂代谢紊乱对足细胞脂质稳态信号途径的影响及其在足细胞损伤中的作用。通过足细胞培养，我们从细胞分子水平上观察到炎症可干扰足细胞脂质稳态的调节过程，而这种干扰作用能够诱导足细胞表型发生改变。同时我们首次并成功构建了糖尿病肾病微炎症动物模型，证实了在慢性炎症反应持续存在的条件下，脂代谢紊乱加速了糖尿病肾病的进展。体内外实验均证实，这种炎症介导脂质稳态失调损伤足细胞的可能机制为，炎症可通过促进SREBP2/SCAP复合物由内质网向高尔基体（Golgi）共转位，上调足细胞低密度脂蛋白受体（LDLr）的表达，导致细胞摄入胆固醇增加，造成胞内脂质过度沉积，从而诱导足细胞发生表型改变而失去正常结构，导致足细胞结构及功能受损，最终加速糖尿病肾病的进展。