微炎症状态下mTOR通路激活致SREBP-2活化异常：脂代谢紊乱介导靶器官损害进展的潜在新机制

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基本信息

  • 批准号：
    81170792
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    51.0万
  • 负责人：
    马坤岭
  • 依托单位：
    东南大学
  • 学科分类：
    H0710.脂质代谢异常
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

炎症在加速脂代谢紊乱(LD)介导的动脉粥样硬化(AS)、非酒精性脂肪性肝病等进展中扮演重要作用，如何阐明其作用机制并加以阻断，是临床工作中面临的巨大挑战。我们前期工作证实，炎症可通过活化核转录因子- - 固醇调节元件结合蛋白-2(SREBP-2),上调低密度脂蛋白受体(LDLR)及羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGR)的表达，增加胞内脂质摄入及内源性胆固醇的生成，破坏细胞胆固醇稳态，但该作用可被雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂阻断。因此，本研究拟通过制备AS微炎症模型，应用细胞培养模型等手段，从整体、细胞、分子水平观察炎症对mTOR通路激活的影响，以及mTOR激活在诱导活性SREBP-2表达失调、促进泡沫细胞形成中的作用。并进一步观察mTOR下游细胞周期蛋白Rb磷酸化激活对SREBP-2的分子调控作用，以期阐明微炎症状态下LD介导靶器官损害的作用机制，从而为临床创新抗炎、抗脂治疗策略提供新思路。

结项摘要

炎症在加速脂代谢紊乱介导的动脉粥样硬化（AS）、非酒精性脂肪性肝病等进展中扮演重要作用。前期研究证实，雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂可阻断炎症对低密度脂蛋白受体（LDLr）负反馈通路的破坏作用，减少细胞内胆固醇的摄取，然而其具体机制尚不清楚。本研究通过体内、外实验证实，炎症状态下mTORC1磷酸化激活的细胞周期蛋白Rb，可能通过显著增加细胞内活性SREBP-2在细胞周期S期的表达，启动LDLr的基因转录，从而破坏LDLr负反馈调节；此外，炎症致mTORC1通路激活参与PCSK9表达异常，减弱PCSK9对LDLr的降解作用，导致细胞内胆固醇沉积增加，最终促进AS及肝脏损伤。因此，本研究阐明了炎症状态下mTORC1激活在转录及转录后水平破坏LDLr调节，加速脂质紊乱介导的血管及肝脏的损伤。这一研究发现揭示了脂质沉积及泡沫细胞形成的新机制，及脂代谢紊乱引起靶器官损伤的共同致病机制，为临床应用mTORC1抑制剂治疗AS等器官损害的发生，提供了新的理论依据。

项目成果

期刊论文数量（25）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（28）
专利数量（0）
微炎症致脂质稳态失调在小鼠心肌纤维化中的作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    中华心血管病杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张洋;倪海峰;吕林莉;刘必成
  • 通讯作者：
    刘必成
Establishment of an inflamed animal model of diabetic nephropathy.
糖尿病肾病炎症动物模型的建立
  • DOI：
    10.7150/ijbs.7875
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    International journal of biological sciences
  • 影响因子：
    9.2
  • 作者：
    Ma KL;Zhang Y;Liu J;Wu Y;Hu ZB;Ruan XZ;Liu BC
  • 通讯作者：
    Liu BC
血管紧张素Ⅱ灌注在脂质肝损伤中的作用研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    东南大学学报(医学版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘亮;王桂花;鲁荐;马坤岭
  • 通讯作者：
    马坤岭
Activation of renin-angiotensin system is involved in dyslipidemia-mediated renal injuries in apolipoprotein E knockout mice and HK-2 cells.
肾素-血管紧张素系统的激活参与载脂蛋白E敲除小鼠和HK-2细胞血脂异常介导的肾损伤
  • DOI：
    10.1186/1476-511x-12-49
  • 发表时间：
    2013-04-09
  • 期刊：
    Lipids in health and disease
  • 影响因子：
    4.5
  • 作者：
    Ni J;Ma KL;Wang CX;Liu J;Zhang Y;Lv LL;Ni HF;Chen YX;Ruan XZ;Liu BC
  • 通讯作者：
    Liu BC
Activation of mTOR modulates SREBP-2 to induce foam cell formation through increased retinoblastoma protein phosphorylation
mTOR 的激活调节 SREBP-2，通过增加视网膜母细胞瘤蛋白磷酸化诱导泡沫细胞形成
  • DOI：
    10.1093/cvr/cvt203
  • 发表时间：
    2013-12-01
  • 期刊：
    CARDIOVASCULAR RESEARCH
  • 影响因子：
    10.8
  • 作者：
    Ma, Kun Ling;Liu, Jing;Liu, Bi Cheng
  • 通讯作者：
    Liu, Bi Cheng

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其他文献

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  • 作者：
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  • 通讯作者：
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CTGF反义寡核苷酸对AngII诱导的
  • DOI：
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  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    东南大学学报.2006，May，25（3）：168-173
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    陈珑;刘必成;马坤岭;刘宏;罗
  • 通讯作者：
    罗
糖尿病肾病动物模型研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    东南大学学报(医学版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张洋;马坤岭
  • 通讯作者：
    马坤岭
Epidemiological Study of RRT-Treated ESRD in Nanjing - A Ten-Year Experience in Nearly Three Million Insurance Covered Population.
南京市RRT治疗ESRD流行病学研究——近300万参保人群的十年经验。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    刘宏;汤日宁;马坤岭;刘必成
  • 通讯作者：
    刘必成
Involvement of endoplasmic reticulum stress in angiotensin II-induced NLRP3 inflammasome activation in human renal proximal tubular cells in vitro
内质网应激参与血管紧张素II诱导体外人肾近端小管细胞NLRP3炎症小体激活
  • DOI：
    10.1038/aps.2015.21
  • 发表时间：
    2015-05
  • 期刊：
    ACTA PHARMACOL
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘宏;汤日宁;马坤岭;刘必成
  • 通讯作者：
    刘必成

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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