法尼基转移酶介导的烟曲霉对两性霉素B敏感性增加的机制

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81571969
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    55.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H2202.病原真菌与感染
  • 结题年份:
    2019
  • 批准年份:
    2015
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2016-01-01 至2019-12-31

项目摘要

Treatment of invasive aspergillosis with anti-fungal therapies is still largely inadequate, resulting in high morbidity and up to 90% mortality. Amphotericin B is an antifungal with fungicidal effect and wild-antifungal spectrum. However serious adverse effect has been hampered its wild use. We found that deletion of farnesyltransferase subunit results in Aspergillus fumigatus hypersensitive to AMB. In this application, the mechanisms of farnesyltransferase-mediated A. fumigatus hypersensitive to AMB will be discovered. Firstly, the role of the ergosterol and the genes involving ergosterol sterol synthesis in ram1 deletion-mediated A. fumigatus hypersensitive to AMB will be worked out by HPLC and GC-MS methods. Secondly, the effect of Ras1 signal pathway on ergosterol synthesis will also be discovered by testing the antifungal susceptibility of mutants encoding Ras1 pathway to AMB. Thirdly, the proteins regulated by farnesyltransferase will be revealed by proteome analysis of ram1 and wild-type A. fumigatus. This study will provide a framework for developing strategies reducing the adverse effect increasing the clinical effect of AMB.
侵袭性曲霉病防治效果非常不理想,病死率可高达 90%以上。虽然两性霉素B(AMB)是一种具有杀菌活性、抗菌谱广等诸多优点的抗真菌药物,但该药的严重不良反应阻碍了其广泛临床应用。我们的前期研究发现,敲除法尼基转移酶亚单位编码基因ram1导致烟曲霉对AMB的敏感性增加。本项目在此发现的基础上,①用HPLC和GC-MS法测定敲除ram1基因对烟曲霉细胞固醇成分、含量的影响,并以实时定量PCR方法观察麦角固醇合成途径编码基因表达的变化;②通过基因敲除技术及抗真菌药物敏感性试验,明确受法尼基化修饰的Ras1及其信号通路对麦角固醇合成的影响;以及③利于蛋白质组学方法探索表达上受法尼基转移酶调控的蛋白质。最终阐明法尼基转移酶介导的烟曲霉对AMB敏感性增加的机制。本项目的完成为今后进一步设计AMB增敏剂,减少其不良反应,提高其临床疗效奠定基础。

结项摘要

侵袭性曲霉病防治效果非常不理想,病死率可高达 90%以上。虽然两性霉素B是一种具有杀菌活性、抗菌谱广等诸多优点的抗真菌药物,但该药的严重不良反应阻碍了其广泛临床应用。唑类药物的应用广泛,但有耐药等问题困扰其临床应用。我们的前期研究发现,法尼基转移酶能介导烟曲霉对AMB敏感性增加,法尼基转移酶抑制剂具有抗真菌作用。本研究在前期工作的基础上,进一步研究了法尼基转移酶介导的烟曲霉对两性霉素B敏感性增加时,烟曲霉的基因表达变化。我们发现,在两性霉素的作用下,ram1敲除株烟曲霉HSP90、srbA表达水平有明显变化,在伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑的作用下,ram1敲除株烟曲霉HSP90、srbA、cdr1B、TOR基因表达水平也有明显变化。法尼基转移酶抑制剂与唑类药物有协同抗烟曲霉效果。此外我们还研究了阴囊癣患者的皮肤微生态。结果发现,阴囊癣患者皮损处真菌菌群有明显变化,与健康人群相比,阴囊癣患者皮损处马拉色菌明显下降,还发现了一些阴囊癣皮损处的特异性细菌。本项目的完成深入了解了ram1如何影响传统抗真菌药物敏感性的机制,今后针对该分子研究新型抗真菌药物或更进步了解该基因对烟曲霉对生物学形状影响有一定意义。阴囊癣的微生态研究结果对于今后深入研究皮肤癣菌病中细菌和真菌相互作用、皮肤抗真菌免疫等有一定借鉴意义。

项目成果

期刊论文数量(5)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Lonafarnib synergizes with azoles against Aspergillus spp. and Exophiala spp
Lonafarnib 与唑类药物协同对抗曲霉菌属。
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2018
  • 期刊:
    Medical Mycology
  • 影响因子:
    2.9
  • 作者:
    Qiao J.;Sun Y.;Gao L.;He C.;zheng W.
  • 通讯作者:
    zheng W.
长期误诊的颈部难辨认癣1例
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2019
  • 期刊:
    中国真菌学杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    邵霞;乔建军
  • 通讯作者:
    乔建军
ram1 gene, encoding a subunit of farnesyltransferase, contributes to growth, antifungal susceptibility to amphotericin B of Aspergillus fumigatus
ram1 基因编码法尼基转移酶亚基,有助于烟曲霉的生长和对两性霉素 B 的抗真菌敏感性
  • DOI:
    10.1093/mmy/myx002
  • 发表时间:
    2017
  • 期刊:
    Med Mycol
  • 影响因子:
    2.9
  • 作者:
    Qiao J.;Song Y.;Ling Z.;Liu X.;Fang H.
  • 通讯作者:
    Fang H.
Image Gallery: Actinomycetoma caused by Gordonia terrae in an immunocompetent woman
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  • DOI:
    10.1111/bjd.16728
  • 发表时间:
    2018
  • 期刊:
    British Journal of Dermatology
  • 影响因子:
    10.3
  • 作者:
    Wang S.;Yang Q.;Ye H.;Si Z.;Zhao H.;Qiao J.
  • 通讯作者:
    Qiao J.
Mucormycosis in renal transplant recipients: review of 174 reported cases
肾移植受者毛霉菌病:174 例报告病例回顾
  • DOI:
    10.1186/s12879-017-2381-1
  • 发表时间:
    2017-04-18
  • 期刊:
    BMC Infectious Diseases
  • 影响因子:
    3.7
  • 作者:
    Song Y;Qiao J;Giovanni G;Liu G;Yang H;Wu J;Chen J
  • 通讯作者:
    Chen J

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  • 通讯作者:
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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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