内皮素-NADPH氧化酶介导应激恶化心律失常机制

致死性心律失常仍缺乏有效药物治疗，由于心律失常机制复杂和诱发Tdp（尖端扭转性室速）。前期研究发现大鼠甲状腺素心肌病的致心律失常性很强，并有IKr和IKs明显增强。而后发现应激（给异丙肾上腺素）也诱导心肌增强IKr和IKs，VF发生率很高。我们研制的新内皮素受体（阻断ETA, ETB) 拮抗剂CPU0213有明显抗心律失常作用。ET调控ROS的主要来源NADPH氧化酶。我们假设：应激性加重致心律失常性和心衰，由于ET激活NADPH氧化酶和PKC?过磷酸化，介导IKr，IKs上调，和舒张期钙泄漏。本课题研究ET受体和NADPH氧化酶，调控应激反应中钙调控蛋白FKBP12.6，SERCA2a，CASQ2及连接蛋白Cx43下调，成纤维细胞的异常表达，和内质网应激活性分子PERK和CHOP等上调。并证明ETA和ETB具有分别介导作用。阻断IKr可与Tdp分开，拓宽心律失常机制研究和寻找新药途径。

我们的研究，从膜上离子通道转到胞内ROS生成，内质网和线粒体的功能改变，及慢性炎症机制介导作用。 许多疾病机制中，炎症有关的分子生物记号变异，起着重要的作用。内皮素（ET-1）是重要的细胞因子， 在缺氧，应激，糖尿病等，大量生成ET-1，激活NADPH氧化酶（NADPH oxidase， NOX），二者呈偶联状态。NOX有多个亚基： 调控部分和催化部分。 NOX已认为是细胞内主要的ROS生成场所，ET-NOX构成一个重要致病的通路，也是体内低水平炎性的重要组成部分。.内质网（肌浆网）功能主要有3 方面，对细胞十分重要。 控制胞内钙平衡（钙释放和钙调控蛋白）。蛋白质生物合成：肽链叠合反应，折叠成空间构象，使生成具有生物活性蛋白质。叠合反应易于受氧自由基干扰，形成折叠错误或无叠合现象，生成无效蛋白，这是内质网应激 （ER stress），它是氧化应激主要结果。我们认为：ROS也是NOX的激活剂。 细胞凋亡，受到线粒体和内质网双重控制。 内质网病变使心肌损害，成为严重心律失常和心衰的重要分子基础。 我们证明， 糖尿病，应激，缺氧性损伤，均引起内质网病变，使出现心衰，以及肾，肝以及睾丸的病损。NOX-内质网应激所介导的炎性病变，还包括： p66Shc, AQP4 (水通道)，Akt, AMPK, 以及MMP2/9, Cx43，PPARα/γ, BCl2, Bax, 等，并有IκBβ和NFκB通路的激活，具有炎症的特点。. 应激，缺氧和糖尿病等形成慢性炎症状态，可分为3 个平台。1， NOX激活，生成大量ROS， 从而激活多种细胞因子：ET-1, leptin (OBRb), 等。2，内质网（肌浆网）病变， 表现为： 钙调蛋白（FKBP12.6, SERCA2a, CASQ2）下调； 蛋白质合成中的无叠合现象，形成无效蛋白质；内质网病变与线粒体的异常密切相关；出现细胞凋亡，BCl2 下调， Bax上调 和 出现DNA ladder。 3， p66Shc 的激活， 它调控整个细胞以及机体的氧化应激水平，与生命（寿命）呈负性相关。 P66Shc的激活，构成持久炎症状态。 慢性炎症状态的线粒体损害，使病理条件下药动学异常，药物纠正线粒体使药动学恢复正常。.本课题共发表SCI 18 篇。 组织一次国际学术研讨会，会议专题报告21个。共研究了IND(研究中新药）4个。

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