基于PD-1/PD-L1通路的核心岩藻糖基化修饰调节细胞毒性T淋巴细胞杀伤非小细胞肺癌的作用机理研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    31870797
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    59.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    C0506.糖、脂生物化学
  • 结题年份:
    2022
  • 批准年份:
    2018
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

As an important immune checkpoint, pathway of programmed cell death 1 (PD-1) and its ligand (PD-L1) plays a crucial role in CD8+ cytotoxic T lymphocytes (CTL) activation and its tumor eradication. PD-1 and PD-L1 are highly core fucosylated glycoproteins. Core fucosylation on N-glycans of glycoprotein was only catalyzed by core fucosyltransferase (Fut8). In our previous study, we found that the signal transduction was significantly enhanced in the Fut8-/-OT-I CTL by Fut8 gene ablation. Moreover, compared to the Fut8+/+OT-I CTL, the ability of NSCLC tumor killing was markedly enhanced in Fut8-/-OT-I CTL. Interestingly, the level of core fucosylation was significantly up-regulated in the sera and cancer tissue of NSCLC patients. However, the precise biochemical mechanisms for the high core fucosylation of PD-1 and PD-L1 on CTL activation and its tumor eradication have not been fully understood. To investigate the role of Fut8 in the CTL activation and tumor eradication, we established the several interaction models between CTL and lung cancer cells using clinical samples for NSCLC, Fut8 knockout mice and Fut8 knockdown CTL cell line. Our results will lay a foundation for further understanding the specific process of anti-NSCLC immune therapy from the new perspective of core fucosylation modifications.
作为重要免疫检查点,程序性死亡受体1(PD-1)及其配体PD-L1通路在CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CTL)活化及肿瘤杀伤过程中发挥重要作用。PD-1及PD-L1是高度核心岩藻糖基化的糖蛋白。核心岩藻糖基转移酶(Fut8)负责催化核心岩藻糖基修饰。我们发现,核心岩藻糖基缺损使CTL细胞表面PD-1表达量显著减少,并促进CTL活化;与Fut8+/+OT-I CTL相比,Fut8-/-OT-I CTL杀伤肿瘤细胞作用显著增强;在非小细胞肺癌(NSCLC)微环境中核心岩藻糖基化水平明显增高,推测PD-1/PD-L1核心岩藻糖基化与CTL杀伤NSCLC作用密切相关。本课题拟利用NSCLC临床样品、Fut8-/-OT-I小鼠及Fut8基因沉默CTL细胞株,建立各种CTL-NSCLC相互作用模型,研究核心岩藻糖基对PD-1/PD-L1通路及CTL杀伤NSCLC作用机理,为NSCLC免疫治疗提供新思路。

结项摘要

作为重要免疫检查点,PD-1及其配体PD-L1通路在CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CTL)活化及肿瘤杀伤过程中发挥重要作用。PD-1及PD-L1是高度核心岩藻糖基化的糖蛋白。核心岩藻糖基转移酶(Fut8)负责催化核心岩藻糖基修饰。我们发现,核心岩藻糖基缺损使CTL细胞表面PD-1表达量显著减少,并促进CTL活化;与Fut8+/+OT-I CTL相比,Fut8-/-OT-I CTL杀伤肿瘤细胞作用显著增强;在非小细胞肺癌(NSCLC)微环境中核心岩藻糖基化水平明显增高。PD-1/PD-L1核心岩藻糖基化与CTL杀伤NSCLC作用密切相关。相关数据在Front Immunol 2022  (IF=8.786), Cell Death Disease 2021 (IF=9.685) , Brain Res Bull. 2021 (IF=4.077), Journal of Microbiology Immunology and Infection 2021 (IF=10.273), European Journal of Immunology 2020 (IF=5.532) Faseb Journal. 2020 (IF=5.191) , Frontiers in Microbiology 2020 (IF=5.64) , Scientific Reports 2020 (IF= 4.379), Biochemical Journal 2020 (IF=4.097) , Immunology Letters 2019 (IF=3.276), Molecular Immunology 2019 (IF=3.641), Molecular Carcinogenesis 2019 (IF=3.851), mbio 2019 (IF= 6.747) , Adv Exp Med Biol 2019 (IF=2.09) 等杂志上发表;并申请1项国内专利(一种核心岩藻糖基转移酶的抑制剂及其应用20211180422.8)。本课题利用NSCLC临床样品、Fut8-/-OT-I小鼠及Fut8基因沉默CTL细胞株,建立各种CTL-NSCLC相互作用模型,研究核心岩藻糖基对PD-1/PD-L1通路及CTL杀伤NSCLC作用机理,为NSCLC免疫治疗提供新思路。

项目成果

期刊论文数量(19)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(5)
专利数量(1)
基于胶体金标记米曲霉素的免疫层析试纸法快速筛查SLE
  • DOI:
    10.13381/j.cnki.cjm.202205020
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
    中国微生态学杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    赵丹青;李志;李明;王亚东;张晓辉;王若雨;李文哲
  • 通讯作者:
    李文哲
高核心岩藻糖基化母乳促进子代肠道双歧杆菌和乳杆菌的优势生长
  • DOI:
    10.13381/j.cnki.cjm.202008001
  • 发表时间:
    2020
  • 期刊:
    中国微生态学杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    梅迪;杨恬;白亚强;黄凤岚;孙永浩;梁明慧;郑雅云;董佳炎;姚正凯;李明;李文哲
  • 通讯作者:
    李文哲
Core Fucosylation of Intestinal Epithelial Cells Protects Against Salmonella Typhi Infection via Up-Regulating the Biological Antagonism of Intestinal Microbiota
肠上皮细胞的核心岩藻糖基化通过上调肠道微生物群的生物拮抗作用来预防伤寒沙门氏菌感染
  • DOI:
    10.3389/fmicb.2020.01097
  • 发表时间:
    2020
  • 期刊:
    Frontiers in Microbiology
  • 影响因子:
    5.2
  • 作者:
    Sijia Hao;Qingjie Fan;Yaqiang Bai;Hui Fang;Jiaorui Zhou;Tomohiko Fukuda;Jianguo Gu;Ming Li;Wenzhe Li
  • 通讯作者:
    Wenzhe Li
母乳蛋白核心岩藻糖基化有利于新生儿肠道双歧杆菌增长
  • DOI:
    10.1002/esp.4848
  • 发表时间:
    2020
  • 期刊:
    中国微生态学杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    刘洋;杨恬;白亚强;黄凤岚;李明;李文哲
  • 通讯作者:
    李文哲
Loss of core fucosylation suppressed the humoral immune response in Salmonella Typhimurium infected mice
核心岩藻糖基化的丧失抑制了鼠伤寒沙门氏菌感染小鼠的体液免疫反应
  • DOI:
    10.1016/j.jmii.2020.02.006
  • 发表时间:
    2021
  • 期刊:
    Journal of Microbiology, Immunology and Infection
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    Danish Zahid;Nianzhu Zhang;Hui Fang;Jianguo Gu;Ming Li;Wenzhe Li
  • 通讯作者:
    Wenzhe Li

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3-取代三唑类抗真菌化合物的设计、 合成及体外抗真菌活性
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    李文哲
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  • 发表时间:
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  • 作者:
    王旭;逄越;王惠国;马彪;刘庆平;李文哲
  • 通讯作者:
    李文哲

其他文献

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卵泡刺激素受体核心岩藻糖基修饰在颗粒细胞增殖及卵泡发育中的调节作用机理研究
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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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