选择素介导的整合素LFA-1活化的力学调控机制

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基本信息

  • 批准号：
    31170887
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    65.0万
  • 负责人：
    吴建华
  • 依托单位：
    华南理工大学
  • 学科分类：
    C1001.生物力学与生物流变学
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

选择素介导的白细胞整合素LFA-1的活化是白细胞炎症免疫应答过程的关键事件，它发生于血流剪应力环境，涉及到黏附分子选择素和整合素LFA-1和它们的配体间的相互作用、LFA-1的低、中和高亲和力这三种构象之间的转换。关于贯穿于其中的力学调控机制的研究，是当前细胞分子生物力学中前沿热点课题。本项目拟采用荧光和流动腔实验技术，通过理论数值模拟与实验测量相结合，研究选择素介导的LFA-1的力学调控机制，阐明这种力-化学偶联相互作用的分子结构基础。本项目重点关注力依赖的选择素/PSGL-1相互作用是如何调控整合素从低亲和态到中间亲和态的活化与失活速率、活化水平、以及它们可能的力学调控途径。项目的顺利实施，对在分子水平上深入理解白细胞免疫应答与相关生(病)理过程，促进细胞分子生物力学和细胞免疫学的发展，均意义重大。

结项摘要

白细胞整合素的激活，为循环白细胞趋向并黏附到血管炎症部位这一炎症反应过程中的关键事件，不但受到选择素和趋化因子的介导，而且受到血流剪应力的调控。P-和E-选择素与其配体PSGL-1(P-selectin glycoprotein ligand 1)结合导致白细胞在血管内皮的滚动黏附，同时，2选择素（主要为LFA-1和Mac-1）受到选择素和趋化因子的诱导而激活，从而识别并结合表达在内皮细胞上的配体ICAM-1，实现白细胞的稳定粘附，进而迁移进入内皮下基质当中。本项目，结合理论建模、流动腔实验和分子动力学模拟，主要研究选择素介导的循环白细胞整合素的激活这一尚不明晰的力化学偶联过程及其分子结构基础，取得了如下主要进展：.我们发现：在剪切力环境中，循环白细胞的滚动，受到“Slip-Catch-Slip bond”的这一力依赖的黏附分子相互作用的调控；P-选择素介导的滚动白细胞LFA-1整合素的激活，是一个逐步活化的、LFA-1整合素从低到中、高亲和力构象转换的过程；力不但可以诱导LFA-1整合素亲和态的改变，而且可以使LFA-1稳定于激活状态，随着剪应力的增加，LFA-1的活化速率呈现先增加后降低的趋势，转折拐点与P-选择素/PSGL-1逆锁键的拐点一致，提示白细胞选择素LFA-1的活化受到逆锁键的调控；张力通过下移α7螺旋和收紧α1、β4和β5组成的疏水区，促进β5α6 loop与ICAM-1形成氢键相互作用，使其易于保持中等亲和力状态和向高亲和力态转化的倾向；除了由内而外的、依赖于钙库释放的传统信号通路外，我们发现还存在一条新的力依赖的激活白细胞整合素的快速信号通路。该快速信号通路是细胞骨架和ERM蛋白依赖的，而非内钙释放、脂筏和Syk依赖的。在PSGL-1/ERM复合物拉伸解离之前，力学信号可以有效的打开类ITAM序列，暴露磷酸化位点（Y205），介导后续的磷酸化过程及与细胞质中的信号分子Syk结合，启动下游的的信号转导过程。此外，我们还发现，IL-8稳定结合CXCR1之后，CXCR1胞内域（主要是残基Tyr136、Leu137、Ile139、Val140和Met241）的柔性将增大，溶剂可达表面积将增加，导致暴露识别G蛋白的CXCR1胞内域中的结合位点；collagen和vWF协同诱导的血小板P-选择素分泌要快于任何单一诱导剂；P-选择素的表达量随剪应力的增加呈

项目成果

期刊论文数量（12）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（20）
专利数量（0）
采用分子动力学模拟探究VWF-A1突变体G561S的亲和力变化机制
  • DOI：
    10.3871/j.1004-7220.2015.05.433
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    医用生物力学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李红;刘文平;刘广建;吴建华;方颖
  • 通讯作者：
    方颖
抗菌肽HP(2-20)与POPE脂膜相互作用的分子动力学模拟
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    华南理工大学学报(自然科学版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    吴建华;刘黎;方颖;黄庆生;Wu Jian-hua Liu Li Fang Ying Huang Qing-sheng (Sch
  • 通讯作者：
    Wu Jian-hua Liu Li Fang Ying Huang Qing-sheng (Sch
力诱导循环血流中白细胞整合素LFA-1的激活机制
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    医用生物力学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    童洁;刘黎;吴建华;方颖
  • 通讯作者：
    方颖
Mapping paratope on antithrombotic antibody 6B4 to epitope on platelet glycoprotein Ibalpha via molecular dynamic simulations.
通过分子动力学模拟将抗血栓抗体 6B4 上的互补位映射到血小板糖蛋白 Ibalpha 上的表位
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0042263
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Fang X;Fang Y;Liu L;Liu G;Wu J
  • 通讯作者：
    Wu J
Study of Local Hydrodynamic Environment in Cell- Substrate Adhesion using Side-view micro;PIV Technology
利用侧视研究细胞-基底粘附的局部水动力环境
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    PLos One
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Fu Y.;R. Kunz;J. Wu;C. Dong
  • 通讯作者：
    C. Dong

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  • 通讯作者：
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  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
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    --
  • 作者：
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  • 通讯作者：
    吴建华
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  • DOI：
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  • 发表时间：
    --
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  • 通讯作者：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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