新型激酶抑制剂：8-羟基-2-芳基-1-异喹啉酮类的合成和抗肿瘤活性研究

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基本信息

  • 批准号：
    21072156
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    36.0万
  • 负责人：
    张三奇
  • 依托单位：
    西安交通大学
  • 学科分类：
    B0706.药物化学生物学
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

通过对4-芳氨基喹唑啉类蛋白激酶抑制剂药效团的分析，利用药物分子设计中的骨架迁跃法，首次提出了8-羟基（或甲氧基、氟）-2-芳基-1-异喹啉酮类与4-芳氨基喹唑啉类具有相同的药效团，应该具有抑制激酶活性和抗肿瘤活性的设想。分子模拟对接和初步实验结果也支持这一设计思想。本项目首先设计合成6，8-二甲氧基-2-芳基-1-异喹啉酮类、8-羟基-6-甲氧基-2-芳基-1-异喹啉酮类、8-羟基-6-甲氧基-5-酰胺基-2-芳基-1-异喹啉酮类等几个系列化合物；其次从分子水平考察8-羟基-2-芳基-1-异喹啉酮类化合物对蛋白酪氨酸激酶的抑制活性，以确证此类化合物是新型的激酶抑制剂；最后从细胞水平和整体动物水平确证8-羟基-2-芳基-1-异喹啉酮类的抗肿瘤作用，并初步阐明其构效关系。本项目的开展不仅可丰富4-芳氨基喹唑啉类骨架迁跃类型，而且可获得新型结构的激酶抑制剂，具有重要理论意义和潜在的研发前景。

结项摘要

本项目完成了以下五方面的工作：一、通过对4-芳氨基喹唑啉类蛋白激酶抑制剂药效团的分析，利用药物分子设计中的骨架迁跃法，首次提出了8-羟基（或甲氧基）-2-芳基-1-异喹啉酮类与4-芳氨基喹唑啉类具有相同的药效团，应该具有抑制激酶活性和抗肿瘤活性的设想。分子模拟对接和初步实验结果也支持这一设计思想。本项目首先设计合成6，8-二甲氧基-2-芳基-1-异喹啉酮类化合物10个，8-羟基-6-甲氧基-2-芳基-1-异喹啉酮类化合物10个，采用H-NMR和HRMS表征了其结构。采用A431和A549细胞评价了其抑制肿瘤细胞增殖的活性；选择细胞水平活性较好的7个化合物，采用Elisa法，考察了抑制EGFR的活性，发现此类化合物具有抑制EGFR的活性，证明了我们的设计思想，丰富了EGFR抑制剂的结构类型。二、设计合成了10余种2-芳基-1,3-异喹啉二酮，采用MTT法考察了其抑制人肿瘤细胞A431, A549和PC3的活性，采用裸鼠移植瘤模型，考察了1个化合物的体内抗肿瘤活性，结果表明，2-芳基-1,3-异喹啉二酮类具有抑制人肿瘤细胞增殖的活性和明显的体内抗肿瘤活性。三、基于骨架迁跃原理，我们设计合成了一系列5-位连接有羟肟酸片段的N-芳基水杨酰胺类化合物，考察了其抑制EGFR和HDACs的活性和抑制人肿瘤细胞A431，A549和HL-60的活性，发现了结构新颖的HDAC–EGFR双重抑制剂，探讨了构效关系。四、设计合成了一系列N-[1,2,4]三唑并[1,5a]吡啶基吡啶苯磺酰胺类，考察了此类化合物抑制人肿瘤细胞HCT-116,U-87 MG 和MCF-7的活性，总结了构效关系，考察了其中1个活性最好的化合物的体内抗肿瘤活性，结果表明，此类化合物是有效的抗肿瘤剂。五、设计合成了10余种带有N-甲基哌嗪的二芳基脲衍生物，采用MTT法评价了其细胞毒性，发现两种化合物具有较强的细胞毒性，探讨了构效关系。本项目的实施，已经发表5篇SCI论文,申请国家发明专利5项。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
PI3K/mTOR双重抑制剂的研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    现代药物与临床
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    宣伟;邵藤;李义平;张三奇
  • 通讯作者：
    张三奇
Synthesis and antitumor activity evaluation of 2-arylisoquinoline- 1,3(2H,4H)-diones in vitro and in vivo
2-芳基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮的合成及体内外抗肿瘤活性评价
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Medicinal Chemistry Research
  • 影响因子：
    2.6
  • 作者：
    张三奇
  • 通讯作者：
    张三奇
2-芳基-1-异喹啉酮类HDAC-EGFR双重抑制剂的设计、合成和活性
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    2011年全国药物化学学术会议——药物的源头创新论文摘要集
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    左淼;吴殿磊;单爱林;吕社民;张三奇
  • 通讯作者：
    张三奇
Synthesis and biological evaluation of N-aryl salicylamides with a hydroxamic acid moiety at 5-position as novel HDAC-EGFR dual inhibitors
5位异羟肟酸N-芳基水杨酰胺作为新型HDAC-EGFR双重抑制剂的合成和生物学评价
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    Bioorganic & Medicinal Chemistry
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zuo; Miao;Zheng; Yue-Wen;Lu; She-Min;Li; Yan;Zhang; San-Qi
  • 通讯作者：
    San-Qi
Discovery of 2-aryl-8-hydroxy (or methoxy)-isoquinolin-1(2H)-ones as novel EGFR inhibitor by scaffold hopping
通过支架跳跃发现 2-芳基-8-羟基（或甲氧基）-异喹啉-1(2H)-酮作为新型 EGFR 抑制剂
  • DOI：
    10.1162/jocn_a_02063
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Bioorganic & Medicinal Chemistry
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张三奇
  • 通讯作者：
    张三奇

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红花黄色素对急性血瘀大鼠微循环及血液流变学部分指标的影响
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    招明高
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    文爱东;杨志福;张三奇;蒋永培;梅其炳
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选择性PI3Kδ抑制剂的研究进展
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  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    中国药科大学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    辛敏行;张三奇
  • 通讯作者：
    张三奇

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新型MicroRNA-21小分子抑制剂的研究
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  • 项目类别：
    面上项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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