新型MicroRNA-21小分子抑制剂的研究

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基本信息

  • 批准号：
    81673354
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    张三奇
  • 依托单位：
    西安交通大学
  • 学科分类：
    H3407.药物设计与药物信息
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2020-12-31

项目摘要

MicroRNA-21 is an oncogene. Inhibiting the expression or activity of MicroRNA-21 can inhibit tumor growth. MicroRNA-21 inhibitors could be next hot spots to developmental anti-tumor drugs. In this project, compound 1j, discovered by our group, is used as a lead compounds. We shall adopt rational drug design method to design the novel types of MicroRNA-21 small molecule inhibitors by ring closure of different position compound 1j. The designed new compounds will be synthesized and characterized. The activity of synthesized compounds inhibiting MicroRNA-21 in Hela cell line will be evaluated by real time quantitative PCR technology. The structure activity relationship of tested compounds will be revealed. The active compound target will be elucidated by photoaffinity labeling technology. The antiproliferative activity of synthesized compounds will be determined by MTT method. The antitumor effects of compounds in vivo will be investigated with nude mice transplantation tumor model. The study of project can discover novel structure, high active MicroRNA-21 small molecule inhibitors, and disclose the structure-activity relationship and the target of active compound. Meanwhile, the study of project can promote the research on MicroRNA-21 inhibitor, discover the antitumor drugs with independent intellectual property. There are both theoretical significance and development prospects of a new antitumor drug to carry out the project.
MicroRNA-21是一种致癌基因，抑制MicroRNA-21的表达或活性可抑制肿瘤的生长。MicroRNA-21抑制剂可能是下一个抗肿瘤药物研发的热点。本项目以我们发现的MicroRNA-21小分子抑制剂1j为先导化合物，采用合理药物设计法，将化合物1j的不同位置关环，设计出多种类型的化合物；合成、表征设计的化合物；采用实时定量PCR技术研究化合物抑制MicroRNA-21在Hela细胞中的活性，总结构效关系；采用光亲和标记技术研究高活性化合物的作用靶点和作用位点；采用MTT法评价化合物抑制人肿瘤细胞增值的活性；采用人肿瘤裸鼠移植瘤模型考察化合物的体内抗肿瘤活性。通过本项目的研究，可发现结构新颖、活性高的MicroRNA-21小分子抑制剂，并阐明其构效关系和作用靶点。同时，可推动MicroRNA-21抑制剂的研究，发现具有自主知识产权的抗肿瘤药物。既有理论意义，又有潜在的研发前景。

结项摘要

miRNA-21是一种致癌基因，抑制miRNA-21的表达或活性可抑制肿瘤的生长。本项目以我们发现的miRNA-21小分子抑制剂1j为先导化合物，设计出多种类型的化合物。以诺氟沙星等为原料，合成了氟喹诺酮衍生物（A类化合物）70多个；以2-氨基苯甲酸衍生物为原料，合成了3-取代-4(3H)-喹唑啉酮类化合物(B类)40多个。建立了双荧光素酶报告实验筛选体系和茎环法RT-qPCR实验体系，并对合成化合物抑制miRNA-21的活性进行了筛选和验证。发现诺氟沙星衍生物A36（N-环己基-1-乙基-6-氟-7-（4-苄基-1-哌嗪基）-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酰胺）的活性最好。B类化合物对miRNA-21也有一定的抑制活性。随后，对化合物A36进行了体外抗肿瘤活性评价和作用机制研究。结果表明，A36对Hela等六种肿瘤细胞的IC50在1.76-12.98 µmol/L，并且对人正常肺上皮细胞BEAS-2B的增殖没有抑制活性。在浓度为10 µmol/L时，A36可显著促进Hela细胞的凋亡，并将细胞周期阻滞在G0/G1期，也可显著抑制Hela细胞克隆的形成。A36可显著抑制Hela细胞中成熟miRNA-21的表达，促进pri-miRNA-21和pre-miRNA-21的表达；同时，A36上调了靶蛋白PTEN、PDCD4和DUSP5的表达水平。A36可使Hela细胞中171个mRNA发生显著变化，其中MAPK信号通路发生的改变最为显著。综上，A36是新型的miRNA-21小分子抑制剂，其通过抑制miRNA-21的表达，上调其靶蛋白PTEN、PDCD4和DUSP5的表达水平，发挥特异性抗肿瘤作用。本项目发现了结构新颖的miRNA-21小分子抑制剂，初步阐明了其作用机制，丰富了miRNA-21的抑制剂的结构类型。

项目成果

期刊论文数量（11）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Synthesis and evaluation of 2,9-disubstituted 8-phenylthio/phenylsulfinyl-9H-purine as new EGFR inhibitors
新型EGFR抑制剂2,9-二取代8-苯硫基/苯亚磺酰基-9H-嘌呤的合成及评价
  • DOI：
    10.1016/j.bmc.2018.03.025
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Bioorganic & Medicinal Chemistry
  • 影响因子：
    3.5
  • 作者：
    Hei Yuan Yuan;Shen Ying;Wang Jin;Zhang Hao;Zhao Hong Yi;Xin Minhang;Cao Yong Xiao;Li Yan;Zhang San Qi
  • 通讯作者：
    Zhang San Qi
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  • DOI：
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
    Synthetic Communications
  • 影响因子：
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  • 作者：
    Zhao Hong Yi;Yang Xue Yan;Lei Hao;Xin Minhang;Zhang San Qi
  • 通讯作者：
    Zhang San Qi
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  • DOI：
    10.1016/j.bmc.2018.05.039
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Bioorganic & Medicinal Chemistry
  • 影响因子：
    3.5
  • 作者：
    Zhang Hao;Wang Jin;Zhao Hong Yi;Yang Xue Yan;Lei Hao;Xin Minhang;Cao Yong Xiao;Zhang San Qi
  • 通讯作者：
    Zhang San Qi
Discovery of potent epidermal growth factor receptor (EGFR) degraders by proteolysis targeting chimera (PROTAC)
通过蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 发现有效的表皮生长因子受体 (EGFR) 降解剂
  • DOI：
    10.1016/j.ejmech.2020.112061
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    European Journal of Medicinal Chemistry
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Hao Zhang;Hong-Yi Zhao;Xiao-Xiao Xi;Yan-Jie Liu;Minhang Xin;Shuai Mao;Jun-Jie Zhang;A-Xin Lu;San-Qi Zhang
  • 通讯作者：
    San-Qi Zhang
Discovery of potent small molecule PROTACs targeting mutant EGFR
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  • DOI：
    10.1016/j.ejmech.2020.112781
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    European Journal of Medicinal Chemistry
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Hong-Yi Zhao;Xue-Yan Yang;Hao Lei;Xiao-Xiao Xi;She-Min Lu;Jun-Jie Zhang;Minhang Xin;San-Qi Zhang
  • 通讯作者：
    San-Qi Zhang

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  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
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  • 影响因子：
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    张三奇
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    张三奇
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    2012
  • 期刊：
    Medicinal Chemistry Research
  • 影响因子：
    2.6
  • 作者：
    张三奇
  • 通讯作者：
    张三奇

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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