维生素D及其代谢通路遗传多态在结核病人排菌时间和预后预测中的作用研究

越来越多的研究表明，日光照射和维生素D代谢与抗结核免疫反应密切相关，但存在个体差异。有关维生素D代谢通路遗传多态在结核病人排菌时间和预后预测中的作用研究还很匮乏，尚未有基于维生素D代谢通路遗传模式开展个性化干预治疗的报导。我们在综合国内外研究进展和前期工作的基础上，拟采用大样本前瞻性队列研究设计，分析中国汉族人群维生素D代谢通路中多个关键基因的遗传多态(潜在功能性SNP、标签SNP、MicroRNA靶位点SNP)与膳食、日光照射等环境因素对血清维生素D水平、结核病人痰菌阴转时间和预后的影响，探讨基因-基因、基因-环境间的交互效应以及基因型与表型间的联系，初步建立维生素D代谢通路个体遗传标签模型，为开展个体化干预辅助治疗结核病提供科学依据。该项目属于转化医学研究(translational medicine)，项目实施对于结核病预防、治疗及预测预后具有重要的理论意义和现实意义。

背景：维生素D除调节机体钙代谢和骨密度外，还是重要的免疫调节因子。维生素D在体内的代谢是一个复杂过程，需多个基因共同参与。这些共同参与维生素D代谢的基因存在遗传多态，导致个体对结核病的遗传易感性存在差异。. 方法：本研究分别采用病例对照研究设计和前瞻性队列研究设计，病例来源于2008年至2012年从泰兴、镇江、武进等地招募的活动性肺结核病人1584例。对照组来自当地参加健康体检的居民，按年龄和性别与病例进行频数匹配，共1566例。所有病例自诊断之日起随访至抗结核疗程结束或出现结局。本次研究选择维生素D代谢通路上4个主要基因VDR、GC、RXRA和RXRB。SNP位点筛选原则：文献报导潜在功能性多态位点；根据dbSNP数据库筛选潜在功能性多态位点，要求杂合度≥0.10，汉族人群MAF≥0.05。最终选择14个位点。基因分型基于TaqMan分型技术，在ABI7900实时PCR仪上进行。. 结果：（1）结核病例组血清25-羟基维生素D浓度为32.94±23.35nmol/L，低于对照组41.79±16.57nmol/L，差异有统计学意义（t=6.768, P<0.001）。单位点分析，VDR基因上rs739837、rs757343 和rs7975232这3个位点的变异基因型能够显著降低肺结核的发病风险。与野生纯合子rs739837-GG基因型的个体比较，携带变异纯合子TT基因型的个体患病风险下降26%（调整OR=0.74，95%CI：0.55-0.99）。（2）结核病例随访研究发现血清25-羟基维生素D浓度与治疗结局的关联具有统计学意义，诊断时的维生素D浓度低者发生治疗失败的风险大于维生素D浓度高的病人，RR（95% CI）=0.95（0.91-0.99）。单位点分析发现，RXRB基因上rs2076310位点的变异基因型与结核病治疗结局的关联具有统计学意义，与rs2076310-CC基因型比较，携带TT发生治疗失败的风险增加，RR（95%CI）=2.27（1.09-4.73）。. 结论：维生素D及其代谢通路基因的遗传多态与结核病发病风险和预后有关。研究结果不仅为结核病的病因学预防和高危人群筛选提供了一定依据，并且为结核病患者的个体化治疗和预后预测提供了一定的理论指导。

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