体外转化的双阴性调节T细胞对B细胞的调控机制及其在小鼠慢性排斥反应模型中的应用研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81570590
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    57.0万
  • 负责人：
    朱继业
  • 依托单位：
    北京大学
  • 学科分类：
    H0314.消化系统器官移植
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2019-12-31

项目摘要

Double Negative Regulatory T cells(DN Treg) are a class of immune regulatory cells which play an immportant role in transplant immunology,but few are known its role in choric rejection.Our previous study firstly found that CD4+CD25- effector T cells(Teff)in vitro can be converted to DN Treg by appropriate conditions. The transformed DN Treg has a strong inhibitory effect on Teff cells. This project will further study the optimal converting condition of CD4+ Tcells into DN Treg and mechanisms between DN Treg and B cells in immune regulation. Explore the effect in mouse chronic rejection models by transfuse DN Treg cells in vivo and observe its effects on graft. Meanwhile, we attempt to combine DN Treg and other immunosuppressants such as rapamycine to prevent chronic rejection in order to find a potential therapeutic strategy for chronic rejection.
双阴性调节T细胞（Double Negative T Regulatory Cell, DN Treg）作为一类免疫调节细胞在移植免疫中所发挥的作用已经越来越多的被人们所认识，但在慢性排斥反应中的作用还未得知。在前期的研究中我们首次发现CD4+CD25-效应T细胞（T effector cell, Teff）在体外通过适当的条件能转化为DN Treg，这种转化的DN Treg 对Teff有强大的抑制作用。本项目将进一步研究CD4+Teff 细胞在体外转化为DN Treg的最适条件，同时在体外、体内两个层面研究DN Treg对B细胞的免疫调节作用及相关机制，在小鼠慢性排斥反应模型中通过回输体外转化的DN Treg细胞来观察其对移植物的影响，并尝试通过联合应用DN Treg与免疫抑制剂来延缓慢性排斥反应的发生，以期进一步深入认识慢性排斥反应的发生机制，为慢性排斥反应寻找一种可能的治疗策略。

结项摘要

项目背景和主要研究内容：在生理状态下，人和小鼠外周淋巴细胞群内约有1～5%表型为CD3+CD4-CD8-TCRαβ+双阴性T细胞（Double negative T cells，DN T cells）。这种DN T细胞具有免疫调节功能，是诱导外周免疫耐受的重要细胞。此前的研究发现：运用IL-2能将CD4+T细胞在体外转化成双阴性T细胞（converted DN T，cDN T）。这种cDN T细胞有着与体内DN T细胞相似的表型和相近的功能，是体内DN T细胞应用的补充和延伸。目前关于cDN T细胞对B细胞功能及其作用机制仍然不是很清楚。因此本研究主要研究内容是：通过优化转化条件以提高转化效率获得更多的cDN T细胞，并检测其表型，以及研究其在体内对B细胞介导的免疫反应中的作用和机制。.重要结果：（1）cDN T细胞最优转化条件：提前铺CD11c+CD86+MHC IIlo/-BMDC细胞，6~8小时后再铺上新鲜的CD4+CD127+CD25-T细胞可以进一步提高cDN T细胞的转化率，达到85.2%；（2）cDN T细胞在体内对B细胞作用：①cDN T细胞抑制体内B细胞增殖和活化；②cDN T细胞抑制骨髓内B细胞成熟和脾脏B细胞IgM分子类别转换；③cDN T细胞抑制脾脏和淋巴结浆细胞的产生；④cDN T细胞抑制体内自体反应性B细胞分泌各种型别抗体；⑤cDN T细胞诱导体内产生更多的粒系骨髓来源的抑制性细胞（gMDSC）。.重要结论及其科学意义：使用状态稳定且MHC II分子表达低的成熟BMDC和CD4+CD127hiCD25-T细胞作为转化对象能进一步提高cDN T细胞转换效率。据此转化的cDN T细胞兼具NK细胞和Tfh细胞双特性，可能是一种不成熟的NK-Tfh样细胞。这种转化的NK-Tfh样细胞能抑制体内B细胞的增殖、活化、成熟和抗体同型转换，以及浆细胞的产生和自体反应性B细胞的抗体分泌。这种抑制作用可能通过诱导体内产生更多gMDSC实现。这些发现可为未来研究cDN T细胞在移植慢性排斥反应中作用打下工作基础和NKT细胞可能的发育途径提供模型。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（4）
肌动蛋白结合蛋白在肝细胞肝癌中的表达及其对肝移植远期存活的预测价值
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    中华器官移植杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张龙辉;李照;朱继业
  • 通讯作者：
    朱继业
门静脉癌栓形成机制的研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    中华实验外科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    程倩;朱继业
  • 通讯作者：
    朱继业
Paradoxical effects of cellular senescence-inhibited gene involved in hepatocellular carcinoma migration and proliferation by ERK pathway and mesenchymal-like markers
细胞衰老抑制基因通过 ERK 通路和间充质样标志物参与肝细胞癌迁移和增殖的矛盾作用
  • DOI：
    10.2147/ott.s188449
  • 发表时间：
    2019-01-01
  • 期刊：
    ONCOTARGETS AND THERAPY
  • 影响因子：
    4
  • 作者：
    Cheng, Qian;Tong, Tan-jun;Zhu, Ji-ye
  • 通讯作者：
    Zhu, Ji-ye
Elevated CXCL1 increases hepatocellular carcinoma aggressiveness and is inhibited by miRNA-200a.
CXCL1 升高会增加肝细胞癌的侵袭性并被 miRNA-200a 抑制
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.11350
  • 发表时间：
    2016-10-04
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Cui X;Li Z;Gao J;Gao PJ;Ni YB;Zhu JY
  • 通讯作者：
    Zhu JY
CXCL1 高表达与乙肝相关性肝癌肝移植患者不良预后的关系
  • DOI：
    10.3760/cma.j.issn.1007-631x.2017.12.016
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    中华普通外科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    焦守斐;李照;程倩;高杰;陈定宝;朱继业
  • 通讯作者：
    朱继业

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其他文献

肿瘤干细胞标志物EpCAM在肝癌肝移植患者中的表达及其与肿瘤复发转移的关系
  • DOI：
    10.3760/cma.j.issn.1007-631x.2018.01.018
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    中华普通外科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    禹琛;毛雨鸽;程倩;倪彦彬;高鹏骥;高杰;朱继业;李照
  • 通讯作者：
    李照
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
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  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
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  • 通讯作者：
    邬国斌
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  • DOI：
    10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2018.02.005
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    中华肝脏病杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李照;毛雨鸽;禹琛;高杰;朱继业
  • 通讯作者：
    朱继业
索拉非尼联合斑蝥酸钠对肝癌HepG2细胞的抑制作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    中国癌症防治杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    陈志刚;鲁号峰;朱继业;黄山;邬国斌;黎乐群;赵荫农
  • 通讯作者：
    赵荫农
RNA干扰供体大鼠库普弗细胞B7分
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    世界华人消化杂志. 2008;16(1): 39-44.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李涛;朱继业;柳枫等
  • 通讯作者：
    柳枫等

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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