活体微循环的微米级分辨动态分子影像技术与恶性实体瘤早期诊断

The growth and metastasis of malignant solid tumors are closely related to tumor angiogenesis. However, it is difficult to identify minimal tumors less than 0.5 cm in diameter by the existing imaging techniques in the clinic, and impossible to non-invasively monitor the dynamic process of the formation of new vessels with a highly spatiotemporal resolution. Focusing on the core question of the Program about “information acquisition of key molecules in tumor progression and visualization of their functions”, we will, from a new angle of insight, emphasize dynamic visualization of the progression of blood supply pattern in the early stage of malignant solid tumor, namely so-called vasculogenic mimicry (VM). By developing highly bright, toxic heavy metal-free, near-infrared window II-featured multi-color quantum dot (QD)-labeled molecular probes, the multiple biomarkers of VM will be quantified in real time and the information about the VM progression will be hi-fi transduced into measurable signals in real time, and efficiently. We will create microcirculation-based dynamic molecular imaging technique with micron and millisecond resolution to illustrate the VM-dependent early growth of malignant solid tumors and to further differentiate the malignant from benign tumors, realizing early non-invasive diagnosis of malignant solid tumors. This project aims to break through the bottleneck of high spatiotemporal-resolution molecular imaging technique in vivo. With strong interdisciplinary nature and good research background, it is expected to contribute to the overall goal of the Program.

恶性实体瘤的生长和转移与肿瘤新生血管形成密切相关。但是，现有临床影像技术难以鉴别直径<0.5cm的微小肿瘤病灶，更无法实现其新生血管形成过程的高时空分辨无创动态监测。本项目将围绕该计划有关“肿瘤演进过程中关键分子的信息提取及其功能可视化”这一核心科学问题，立足新的角度，为进行恶性实体瘤生长早期肿瘤血液供应主要模式即血管生成拟态的演进过程监测，发展高亮度、不含有毒重金属、近红外II区荧光多色量子点及其标记的分子影像探针，将肿瘤血管生成拟态多种标志物的时空量化及其演进关系信息实时、高效、高保真地转换成可测量信号，创建活体微循环的微米级空间分辨和毫秒级时间分辨的动态分子影像技术，阐明肿瘤血管生成拟态与恶性实体瘤早期生长之间的关系，实现良恶性肿瘤鉴别和恶性实体瘤早期诊断，突破活体高时空分辨分子影像技术瓶颈。项目组学科交叉性强，研究基础好，有望为实现总体目标作出贡献。

恶性实体瘤的生长和转移与肿瘤新生血管形成密切相关。但是，现有临床影像技术难以鉴别直径 <0.5 cm的微小肿瘤病灶，更无法实现其新生血管形成过程的高时空分辨无创动态监测。本项目围绕“肿瘤演进过程中关键分子的信息提取及其功能可视化”这一核心科学问题，立足新的角度，为进行恶性实体瘤生长早期肿瘤血液供应主要模式即血管生成拟态的演进过程监测，发展了多种调控策略，可控制备了高稳定、小尺寸、低毒性、发射波长覆盖950至2100 nm近红外II区量子点（Ag2Se，Ag2Te），绝对量子产率高达14.7%。构建了多种分子影像探针，增强探针进入肿瘤组织后与细胞融合的能力和肿瘤靶向的特异性；搭建了活体快速动态分子可视化影像平台，实现活体微米级分辨的单颗粒动态实时示踪。. 项目实施期间正值全球疫情爆发，项目组攻坚克难，从材料、探针、肿瘤递送载体及活体成像技术四个层次开展研究，取得阶段性成果，按计划完成预期目标。尤其是在适于活体影像的低毒性、高亮度、可调控的近红外荧光材料方面，突破近红外量子点晶体生长调控瓶颈，为肿瘤血管生成拟态标志物的时空量化及其演进，肿瘤血管生成拟态与恶性实体瘤早期生长之间关系的研究奠定了坚实的基础。受疫情影响，项目执行期间国际国内交流由线下转为线上方式，保障深入学术交流。在学科交叉、合作攻关等方面形成了完整的体制和机制，既保证了本项目预期研究目标的圆满实现，也为项目组进一步开展交叉合作研究奠定了良好基础。. 项目执行期间，在国际重要学术刊物上，包括Accounts of Chemical Research，Journal of the American Chemical Society，Angewandte Chemie-International Edition，Advanced Functional Materials，Nano Today，National Science Review，Nano Letters，Chemical Science等，发表SCI论文29篇，申请专利5项。培养博士生9名，硕士生9名，1位项目组成员晋升副教授/特别研究员。项目负责人当选美国医学与生物工程院Fellow和英国皇家化学会Fellow。

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