白介素-21在类风湿关节炎滑膜细胞增殖和破骨细胞分化中的作用研究

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
81102255
项目类别：
青年科学基金项目
资助金额：
23.0万
负责人：
赵金霞
依托单位：
北京大学
学科分类：
H1107.自身免疫性疾病
结题年份：
2014
批准年份：
2011
项目状态：
已结题
起止时间：
2012-01-01 至2014-12-31

项目参与者：
孙琳；徐宁；姚中强；张霞；郑晓娟；张颖健；
关键词：
成纤维细胞样滑膜细胞（FLS）白细胞介素-21（IL-21）类风湿关节炎破骨细胞

项目摘要

白介素-21（IL-21）及其受体IL-21R在类风湿关节炎(RA)的发病机制中发挥重要作用。其通过活化T细胞参与RA的发病，而有关其在RA的滑膜组织损伤及骨质破坏机制中的作用尚不清楚。本研究通过分离培养RA患者的成纤维细胞样滑膜细胞（FLS）和外周血单个核细胞(PBMC)，研究IL-21/IL-21R对RA患者FLS增殖和活化的影响以及在RA患者破骨细胞分化过程中的作用；利用小鼠巨噬细胞系，研究IL-21/IL-21R是否通过直接刺激RANK的表达参与破骨细胞分化；并建立胶原诱导性关节炎(CIA)小鼠模型，分离CIA小鼠CD4+T细胞、FLS和破骨细胞前体细胞，探讨IL-21/IL-21R是否通过活化CD4+T细胞和FLS参与破骨细胞分化过程。通过以上研究深入探讨IL-21/IL-21R在RA滑膜增生和骨破坏调控中的作用及分子机制，为RA的基础研究和免疫治疗提供新的理论依据和实验基础。

结项摘要

白细胞介素21（interleukin-21，IL-21）在类风湿关节炎（RA）的发生发展中发挥重要作用，但有关其在RA滑膜组织损伤及骨破坏机制中的作用尚不清楚。本研究着重分析了IL-21对RA成纤维样滑膜细胞（FLS）功能的影响以及在无外源RANKL作用的情况下诱导破骨细胞分化的作用及可能的机制。我们的研究结果显示RA患者滑膜组织中IL-21的受体IL-21R表达明显高于骨关节炎（OA）患者。IL-21可以促进RA患者FLS增殖，促进FLS分泌TNF-α和IL-6，促进组织金属蛋白酶（MMP）3和9的表达，并促进FLS的侵袭能力。IL-21可以活化FLS胞内MAPK、PI3K/AKT和JAK/STAT信号通路，上调p-ERK1/2、p-AKT和p-STAT3水平。本研究发现在无RANKL作用的情况下，IL-21促进小鼠巨噬细胞系RAW264.7细胞向破骨细胞分化，与阴性对照相比，TRAP阳性细胞明显增多，IL-21能够诱导破骨标志分子降钙素受体（CTR）mRNA及蛋白水平表达增高。PI3K-AKT通路抑制剂可以显著抑制IL-21诱导的RAW264.7细胞向破骨细胞分化。提示IL-21可以在无RANKL参与的情况下通过活化PI3K-AKT通路直接促进小鼠RAW264.7细胞向破骨细胞分化。同时本研究显示IL-21可以上调RAW264.7表达RANK，但是RANKL与IL-21同时作用时在诱导破骨细胞分化中并无叠加效应。在RA患者PBMC的诱导培养中发现，IL-21在有T细胞和无T细胞存在下均能够刺激破骨细胞分化，说明IL-21具有直接诱导RA患者破骨细胞分化的潜能。IL-21可能通过直接作用于RA患者滑膜细胞和破骨细胞前体细胞而在RA的滑膜炎症和骨破坏机制中发挥作用，本研究将为以IL-21为靶点的治疗提供更多的理论依据和实验基础。