白介素-21调控Toll样受体介导的滑膜细胞和巨噬细胞活化过程在类风湿关节炎发病中的作用

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81571573
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    54.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H1107.自身免疫性疾病
  • 结题年份:
    2019
  • 批准年份:
    2015
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2016-01-01 至2019-12-31

项目摘要

Interleukin-21 (IL-21) is a cytokine with broad pleiotropic regulatory effects, which plays an important role in the synovitis and bone destruction of rheumatoid arthritis (RA). Animal experiments demonstrate that the mice deficient in IL-21R develop higher joint swelling scores in line with enhanced activation of Toll-like receptor (TLR) 2 during the acute phase of streptococcal cell wall (SCW) arthritis. Our preliminary study found that IL-21 could down-regulate expression of TLR2 on fibroblast-like synoviocytes (FLS) in RA. IL-21 may have anti-inflammatory effect by modulating the pathway of TLRs in RA. This study intends to investigate the effects of IL-21 on TLRs expression and the activation of FLS and macrophages mediated by TLRs in RA and to illustrate its possible mechanism. Collagen induced arthritis (CIA) mice models will be established and treated with IL-21 receptor Fc fusion protein (IL-21R.Fc) at different time points before or after induction of CIA. The effects of anti-IL-21R therapy at different time points on the disease progression and activation of macrophages in CIA mice will be evaluated. The study will illustrate the multiple effects of IL-21 in the pathogenesis of RA and its possible mechanism. It will provide new theoretical and experimental evidence for the application of IL-21 antagonists for the treatment of RA.
白介素-21(IL-21)是一种具有多效调节功能的细胞因子,在类风湿关节炎(RA)的滑膜炎症和骨破坏过程中发挥重要作用。但动物实验发现IL-21受体(IL-21R)基因缺陷小鼠在诱导链球菌细胞壁(SCW)关节炎的急性期关节炎症加重,Toll样受体(TLR)2活化增强。我们前期的实验发现IL-21可以下调RA患者成纤维样滑膜细胞(FLS)表达TLR2。推测IL-21可能通过调控TLR信号通路而在RA中发挥一定的抑炎作用。本研究将探讨IL-21对 RA-FLS和巨噬细胞表达TLR的影响,以及对TLR介导的RA-FLS和巨噬细胞活化过程的调控作用及其作用机制;应用胶原诱导性关节炎(CIA)小鼠模型,观察CIA发病的不同时间点给予IL-21R.Fc融合蛋白治疗对疾病状态的影响。明确IL-21在RA发病机制中的多重效应及其机制,为合理应用IL-21拮抗剂治疗RA提供更多的理论依据和实验基础。

结项摘要

白介素-21(IL-21)是一种具有多效调节功能的细胞因子,在类风湿关节炎(RA)的滑膜炎症和骨破坏过程中发挥重要作用。单核/巨噬细胞是RA炎症介质的主要来源之一,而有关IL-21对单核/巨噬细胞功能的影响目前尚不清楚。本研究旨在探讨IL-21对RA单核/巨噬细胞介导的炎症反应的影响,明确IL-21在RA发病机制中的多重效应及其可能的机制。首先对RA患者血清中IL21及其抗体IL21进行了检测,并探讨其与RA病情的相关性。分别应用人单核细胞系THP-1细胞、健康人及RA外周血单核细胞、RA滑液单核/巨噬细胞进行实验。予IL-21和/或脂多糖(LPS)刺激上述细胞,观察IL-21对单核/巨噬细胞炎症因子分泌的影响。诱导THP-1来源巨噬细胞、健康人及RA外周血单核细胞建立不同来源巨噬细胞极化模型。在极化过程中加入IL-21,检测巨噬细胞表型、基因表达及细胞因子分泌情况,观察IL-21对巨噬细胞极化过程的调控作用。研究结果显示RA患者血清中IL-21及其抗体高于骨关节炎和健康人群,并且与疾病活动具有一定的相关性。IL-21促进LPS介导的THP-1细胞分泌炎性细胞因子,该过程可能通过活化p38、AKT、STAT3信号通路介导;IL-21促进LPS介导的THP-1来源的巨噬细胞产生炎性细胞因子;IL-21在THP-1来源巨噬细胞极化中发挥双向调节作用。IL-21抑制LPS介导GM-CSF诱导的人单核细胞来源的巨噬细胞分泌细胞因子;调节LPS介导M-CSF诱导的人单核细胞来源的巨噬细胞产生细胞因子;IL-21抑制正常人及RA患者外周血单核细胞向M1型巨噬细胞极化,促进其向M2型巨噬细胞极化。IL-21对LPS介导RA患者外周血单核细胞分泌细胞因子无影响;IL-21抑制ERK1/2信号通路下调LPS介导RA滑液单核/巨噬细胞分泌炎性细胞因子。本研究结果提示IL-21在THP-1来源的巨噬细胞中发挥调节作用,并非单纯促炎或抑炎作用;IL-21在健康人及RA外周血单核细胞来源的巨噬细胞中均发挥一定的抑炎作用,提示IL-21可能在RA中发挥免疫调节作用,其可能并非RA合适的治疗靶点,针对IL-21的靶向治疗能否取得临床疗效还有待进一步研究。

项目成果

期刊论文数量(6)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
瓜氨酸化葡萄糖-6-磷酸异构酶多肽抗体的检测及其在类风湿关节炎中的意义
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2016
  • 期刊:
    北京大学学报(医学版)
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    武东;孙琳;李常虹;杨麟;赵金霞;刘湘源
  • 通讯作者:
    刘湘源
Autoantibodies against interleukin-21 correlate with disease activity in patients with rheumatoid arthritis
类风湿性关节炎患者的白细胞介素 21 自身抗体与疾病活动度相关
  • DOI:
    10.1007/s10067-017-3862-8
  • 发表时间:
    2018-01-01
  • 期刊:
    CLINICAL RHEUMATOLOGY
  • 影响因子:
    3.4
  • 作者:
    Xing, Rui;Sun, Lin;Zhao, Jinxia
  • 通讯作者:
    Zhao, Jinxia
白细胞介素-21在类风湿关节炎中的研究进展
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2018
  • 期刊:
    中华风湿病学杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    建磊磊;邢瑞;刘湘源;赵金霞
  • 通讯作者:
    赵金霞
Interleukin-21 promotes osteoclastogenesis in RAW264.7 cells through the PI3K/AKT signaling pathway independently of RANKL
Interleukin-21 通过独立于 RANKL 的 PI3K/AKT 信号通路促进 RAW264.7 细胞中的破骨细胞生成
  • DOI:
    10.3892/ijmm.2016.2722
  • 发表时间:
    2016-08
  • 期刊:
    International Journal of Molecular Medicine
  • 影响因子:
    5.4
  • 作者:
    Xing Rui;Zhang Yingjian;Li Changhong;Sun Lin;Yang Lin;Zhao Jinxia;Liu Xiangyuan
  • 通讯作者:
    Liu Xiangyuan
Meta-analysis: diagnostic accuracy of antibody against peptidylarginine deiminase 4 by ELISA for rheumatoid arthritis
Meta 分析:ELISA 检测肽基精氨酸脱亚胺酶 4 抗体对类风湿性关节炎的诊断准确性
  • DOI:
    10.1007/s10067-017-3809-0
  • 发表时间:
    2017-11-01
  • 期刊:
    CLINICAL RHEUMATOLOGY
  • 影响因子:
    3.4
  • 作者:
    Ren, Jiaqi;Sun, Lin;Zhao, Jinxia
  • 通讯作者:
    Zhao, Jinxia

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其他文献

CII变构肽鼻粘膜免疫对实验性关
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  • 发表时间:
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  • 作者:
    赵金霞;栗占国等
  • 通讯作者:
    栗占国等
血D一二聚体检测在类风湿关节炎中的临床意义
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2011
  • 期刊:
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  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    赵金霞;孙琳;张霞;刘湘源
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    刘湘源
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  • 发表时间:
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  • 发表时间:
    2013
  • 期刊:
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    --
  • 作者:
    赵金霞;孙琳;张颖健;张霞;李茹;刘湘源
  • 通讯作者:
    刘湘源

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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