mDia1调控MDS干细胞增殖、凋亡及迁移的机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    30900638
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    董宝侠
  • 依托单位：
    中国人民解放军第四军医大学
  • 学科分类：
    H0807.骨髓增生异常综合征
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31

项目摘要

骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic syndrome, MDS ）是常见的异质性恶性血液病，其致病机制不清楚。mDia1作为一种重要的细胞骨架调节蛋白，可调控细胞骨架动态重组和细胞增殖、凋亡、迁移等重要生物学过程。我们在前期工作中发现mDia1基因敲除小鼠产生了类似人类MDS的表型，如骨髓增生异常活跃、粒系细胞病态"造血"、凋亡细胞增加、伴外周血一系或三系细胞减少；且mDia1缺失小鼠的MDS样表型可通过造血干细胞移植传递、再现到受体动物中。本项目将借助mDia1基因敲除小鼠这一疾病模型，探讨MDS造血干细胞增殖、凋亡、迁移等特性。通过观察mDia1对Wnt/β-catenin 通路的调控作用，力图阐明MDS造血干细胞恶性转化的机制， 以期进一步了解MDS发病机制，为诊断及治疗MDS寻找更为有效的分子靶点提供思路及理论依据。

结项摘要

mDia1（mammalian diaphanous related formin 1）是重要的细胞骨架调节蛋白，定位于人染色体5q3.1。前期对mDia1-/-小鼠造血系统表型的鉴定发现，mDia1基因敲除小鼠类似人MDS表型，如脾肿大伴髓外造血、骨髓增生异常活跃、髓系细胞“病态造血”、凋亡细胞增加、一系或三系外周血细胞减少。其他实验室也报道证实mDia1-/-小鼠可作为可靠的MDS动物模型 ，认为mDia1通过调节细胞骨架动态重组，参与抑癌基因网络单位影响造血细胞而导致5q-MDS。mDia1基因敲除小鼠MDS动物模型的建立，极大方便了对MDS HSC生物特性及功能的鉴定。在青年科学基金支持下，申请者全面鉴定了mDia1基因敲除小鼠生物学表型，初步掌握了mDia1对 HSCs细胞周期、凋亡、迁移、归巢等基本生物学功能的调控。发现与正常HSCs自新能力相比，MDS HSCs在致死剂量射线照射的小鼠中重建造血功能显著降低；源自MDS小鼠骨髓的HSCs分化异常，显著朝向粒系分化，而朝向淋系分化功能缺陷；源自MDS小鼠的HSCs“归巢”能力降低，更多HSCs定位于脾脏及外周血中，启动异常造血（粒系增生及病态造血）；MDS小鼠骨髓内HSCs远离骨内膜骨髓“龛”，呈现异常定位；mDia1-/- HSC细胞周期加速，更多细胞摆脱“静息”态，由G0期进入G1期；mDia1-/- HSC凋亡功能亢进。我们进而比较了野生型及mDia1-/-HSCs细胞周期、凋亡相关基因表达谱。发现：mDia1-/-HSCs p21cip1/waf1 mRNA较野生型HSCs明显下降，与其细胞周期加速的生物学表型一致，提示p21cip1/ waf1在mDia1-/-小鼠干细胞中的调控作用。p21 cip1/ waf1是重要的细胞周期调控蛋白，参与细胞生长、分化、衰老及死亡，与肿瘤发生密切相关。我们研究发现p21cip1/waf1对维持HSCs “静息态”具有重要作用。此外，在mDia1-/- HSCs中，GSK3β（糖原合成酶激酶-3β，重要的丝／苏氨酸激酶）活性增强，提示其在调控MDS HSCs恶性转化中具有潜在的重要作用。以上结果表明，mDia1 可有效调控 WNT/β-catenin 通路中主要的激酶GSK3β及p21cip/waf1，在HSCs恶性转化的发生中具有潜在重要作用。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（3）
专利数量（0）
关于物理诊断学双语教学的思考。基础医学教育，2012，14:（8）
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    基础医学教育
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    董宝侠;陈协群;顾宏涛;白庆咸;杨岚;梁蓉;张涛;黄亚渝
  • 通讯作者：
    黄亚渝
N-WASp is required for Schwann cell cytoskeletal dynamics, normal myelin gene expression and PNS myelination.
N-WASp 是雪旺细胞细胞骨架动力学、正常髓磷脂基因表达和 PNS 髓鞘形成所必需的。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Development
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Fuzi Jin*, Baoxia Dong*,John Georgiou,Qiuhong Jian
  • 通讯作者：
    Fuzi Jin*, Baoxia Dong*,John Georgiou,Qiuhong Jian

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其他文献

16例套细胞淋巴瘤临床病例分析
  • DOI：
    10.13201/j.issn.1004-2806.2014.07.014
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    临床血液学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    朱米娜;白庆咸;杨岚;顾宏涛;高广勋;舒汩汩;董宝侠;郝彩霞;杨莉洁;董红娟;王健红;姚蓓;夏永寿;段晓晖;代娟利;王映梅;张涛;王哲;陈协群;梁蓉
  • 通讯作者：
    梁蓉
T cell activation is reduced by the catalytically inactive form of protein tyrosine phosphatase SHP-2
蛋白酪氨酸磷酸酶 SHP-2 的催化失活形式会减少 T 细胞的活化
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Int J Clin Exp Med.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    董宝侠
  • 通讯作者：
    董宝侠

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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