线粒体功能障碍在MDS造血干细胞老化中作用的研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81870103
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    55.0万
  • 负责人：
    董宝侠
  • 依托单位：
    中国人民解放军第四军医大学
  • 学科分类：
    H0807.骨髓增生异常综合征
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Myelodysplastic syndrome(MDS) is a clonal hematopoietic stem cells (HSCs) originated malignancy. It is characterized by abnormal hematopoiesis, more apoptosis , genetic instability and has a high risk to transform to acute leukemia. MDS HSCs exibit properties of ageing HSCs characterized as diminished self-renewal repopulation capacity, lineage shewing towards myeloid and hyper apoptosis . Our group perviously has shown that mice deficient of mammalian diaphanous-related formin 1(mDia1) develop a disease that closely resembles human MDS. The mDia1 deficient HSCs is obviously characterized as "ageing stem cells" . And this ageing phenotype is highly related to elevated oxidatative phosphorylation, excess ROS and decreased mitochondrial membrane potential. RNAseq analyse showed the transcriptome of oxidatative phosphorylation pathway in MDS HSCs is up-regulated. Based on the previous results, this project is going to investigate the mitochondrial function and metabolic signal pathway of MDS HSCs, to confirm the regulation role of cytoskeleton to mitochondria, to elucidate the molecular mechanisms whereby mitochondria regulated HSC ageing and pathogenesis of MDS, and provides new and effective therapeutic intervention to rescue the ageing phenotype of human MDS.
骨髓增生异常综合征（MDS）是一种源于造血干细胞（HSCs）的恶性克隆性疾病。临床上MDS以病态造血、凋亡亢进为特征，具有遗传不稳定性易转化为急性白血病。MDS HSCs呈现为“老化”的特征性功能异常，如自新功能下降，偏向髓系分化及高凋亡等。在课题组前期研究中，细胞骨架调节蛋白mDia1基因敲除小鼠表现为类似人MDS的表型，其HSCs显著表现为“老化”干细胞特点。其线粒体氧化磷酸化代谢增强，ROS增多，膜电位下降，RNAseq检测发现MDS HSCs 线粒体氧化磷酸化代谢通路基因上调。基于此，本课题拟通过进一步检测MDS HSCs线粒体功能及代谢，明确细胞骨架对线粒体生物学特性的调控，并探讨线粒体功能障碍导致MDS HSCs 老化的分子途径。同时，拟观察MDS不同亚型、不同表观遗传特点下线粒体功能及代谢障碍特点，寻找关键老化效应分子，为逆转MDS HSCs老化、治疗MDS提供思路。

结项摘要

骨髓增生异常综合征（MDS）是源于造血干细胞（HSCs）的衰老相关疾病，细胞骨架调节蛋白mDia1定位于5q3.1，敲除mDia1的小鼠高度类似人MDS-5q-表型。前期研究发现mDia1-/-HSCs具有显著老化干细胞特征：脱离“静息”，朝向髓系分化“偏倚”，重建造血能力下降。进一步研究发现，mDia1-/-HSC细胞内ROS升高，单细胞RNA测序结果显示，MDS干细胞（HSCs）线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）增强，mTOR通路活化，线粒体裂变重要调控分子Drp-1下降。有趣的是，当给予 NAC降低ROS产生，HSCs 老化表型可部分逆转。以上结果提示ROS过量及线粒体代谢异常促进HSCs衰老，而细胞骨架障碍导致线粒体稳态失衡可能是疾病发生的重要机制。本项目聚焦于细胞骨架调控蛋白mDia1，将线粒体代谢、HSCs老化相结合，为阐明较低危MDS的发病机制及靶向干预提供研究基础及理论依据。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
The inflammatory cytokine profile of myelodysplastic syndromes A meta-analysis
骨髓增生异常综合征的炎性细胞因子谱
  • DOI：
    10.1097/md.0000000000015844
  • 发表时间：
    2019-05-01
  • 期刊：
    MEDICINE
  • 影响因子：
    1.6
  • 作者：
    Shi, Xin;Zheng, Yanhua;Chen, Xiequn
  • 通讯作者：
    Chen, Xiequn
Synergistic Efficacy of the Demethylation Agent Decitabine in Combination With the Protease Inhibitor Bortezomib for Treating Multiple Myeloma Through the Wnt/b-Catenin Pathway
去甲基化药物地西他滨联合蛋白酶抑制剂硼替佐米通过 Wnt/b-Catenin 途径治疗多发性骨髓瘤的协同功效
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Oncology Research
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Yulong Jin;Li Xu;Xiaodong Wu;Juan Feng;Mimi Shu;Hongtao Gu;Guangxun Gao;Jinyi Zhang;Baoxia Dong;Xiequn Chen
  • 通讯作者：
    Xiequn Chen
New progress in the study of germline susceptibility genes of myeloid neoplasms.
髓系肿瘤种系易感基因研究新进展（综述）
  • DOI：
    10.3892/ol.2021.12578
  • 发表时间：
    2021-04
  • 期刊：
    Oncology letters
  • 影响因子：
    2.9
  • 作者：
    Bi L;Ma T;Li X;Wei L;Liu Z;Feng B;Dong B;Chen X
  • 通讯作者：
    Chen X

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其他文献

16例套细胞淋巴瘤临床病例分析
  • DOI：
    10.13201/j.issn.1004-2806.2014.07.014
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    临床血液学杂志
  • 影响因子：
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  • 作者：
    朱米娜;白庆咸;杨岚;顾宏涛;高广勋;舒汩汩;董宝侠;郝彩霞;杨莉洁;董红娟;王健红;姚蓓;夏永寿;段晓晖;代娟利;王映梅;张涛;王哲;陈协群;梁蓉
  • 通讯作者：
    梁蓉
T cell activation is reduced by the catalytically inactive form of protein tyrosine phosphatase SHP-2
蛋白酪氨酸磷酸酶 SHP-2 的催化失活形式会减少 T 细胞的活化
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Int J Clin Exp Med.
  • 影响因子：
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  • 作者：
    董宝侠
  • 通讯作者：
    董宝侠
关于物理诊断学双语教学的思考。基础医学教育，2012，14:（8）
  • DOI：
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  • 期刊：
    基础医学教育
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  • 作者：
    董宝侠;陈协群;顾宏涛;白庆咸;杨岚;梁蓉;张涛;黄亚渝
  • 通讯作者：
    黄亚渝

其他文献

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董宝侠的其他基金

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  • 批准年份：
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  • 项目类别：
    面上项目
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  • 批准年份：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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