B细胞TRAF2/6介导的CD40信号通路活化在干燥综合征发病中的作用

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81172858
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    55.0万
  • 负责人：
    张文
  • 依托单位：
    中国医学科学院北京协和医院
  • 学科分类：
    H1107.自身免疫性疾病
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

原发性干燥综合征（pSS）的主要免疫学特征是B细胞过度活化导致的高球蛋白血症和组织炎症损伤。CD40是促使B细胞活化的重要因子，在B细胞中CD40下游的NF-kB和AP-1信号通路主要由构架蛋白TRAF2和TRAF6介导而活化。目前对TRAF2/6介导的CD40活化信号在自身免疫病中所起的作用尚不清楚。我们的前期研究发现B细胞CD0信号通路活化与系统性红斑狼疮发病相关。本课题将进一步探讨B细胞中CD40信号通路在pSS发病和组织损伤中的作用，以及TRAF2/6在介导上述信号通路的作用。研究内容包括：1）pSS患者外周血B细胞是否存在自发的CD40信号通路活化；2）TRAF2/6如何介导CD40下游NF-kB和AP-1信号通路的活化；3）以唇腺组织为模型，研究CD40信号通路以及TRAF2/6在pSS患者受累器官淋巴浸润中的作用。最终确定TRAF2/6是否可能作为pSS治疗的生物靶位。

结项摘要

本研究的目标是:探讨原发性干燥综合征（pSS）患者外周血B细胞CD40信号通路活化异常，以及TRAF2和TRAF6在介导pSS患者B细胞CD40信号通路活化中的作用。结果：1）pSS患者外周血B细胞CD40表达较其他结缔组织病患者升高，pSS患者B细胞TRAF6对B细胞NF-kB的活化作用最强；使用CD154刺激pSS患者外周血B细胞，NF-kB和AP-1信号通路活化与SLE患者相似。2）进一步通过转染野生型TRAF2（WT-TRAF2）和WT-TRAF6质粒以及shRNA-TRAF2/6质粒至pSS患者外周血B细胞中，发现：过度表达TRAF2可增加B细胞核因子p65，p50和C-Rel的核内转移，而无功能性DN-TRAF2则只抑制p65的核内转移。3）采用信号通路抑制剂研究pSS患者外周血CD154诱导的B细胞活化通路，结果：pSS患者CD154刺激的B细胞NF-kB通路中IkBa磷酸化、降解、NF-KB转录因子核内转移与SLE患者相似。进一步发现，沉默或过度表达功能缺失的TRAF2和TRAF6均可抑制P65的核内转移，而TRAF6缺失对P65的核内转移抑制更突出。4）通过将pSS患者外周血B细胞转染野生型TRAF2和sh-RNA-TRAF2质粒，之后提取细胞RNA，进行microarray检测。比较上调或下调的基因。结果提示：在pSS患者，TRAF2基因可调控许多炎症以及B细胞活化和分化的基因。5）pSS患者唇腺病理分为灶性淋巴细胞浸润性唾液腺炎（FLS）、慢性非特异性唾液腺炎（NSCS）或慢性硬化性唾液腺炎（SCS）。经免疫组化分析，患者唇腺浸润的淋巴细胞表达TRAF2。.总结：干燥综合征患者外周血B细胞CD40信号通路存在自发活化现象，表现为CD40下游NF-kB信号通路中IkBa磷酸化和降解增多，P65的磷酸化增多，等。TRAF2和TRAF6在介导患者B细胞CD40活化中起着重要作用，两者的作用有所不同,TRAF6在B细胞CD40信号系统活化中的作用最强。pSS患者唇腺中浸润的淋巴细胞存在TRAF表达，因此推测该分子参与了pSS脏器和组织的损伤过程。

项目成果

期刊论文数量（16）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Characterizing IgG4-related disease with (1)(8)F-FDG PET/CT: a prospective cohort study.
使用 (1)(8)F-FDG PET/CT 表征 IgG4 相关疾病：一项前瞻性队列研究。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    Eur J Nucl Med Mol Imaging
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zhang, Fengchun;Li, Fang;Zhang, Wen;Zhu, Zhaohui
  • 通讯作者：
    Zhu, Zhaohui
Clinical analysis of 61 systemic lupus erythematosus patients with intestinal pseudo-obstruction and/or ureterohydronephrosis: a retrospective observational study.
61 例系统性红斑狼疮合并假性肠梗阻和/或输尿管肾积水患者的临床分析：一项回顾性观察研究。
  • DOI：
    10.1097/md.0000000000000419
  • 发表时间：
    2015-01
  • 期刊：
    Medicine
  • 影响因子：
    1.6
  • 作者：
    Xu N;Zhao J;Liu J;Wu D;Zhao L;Wang Q;Hou Y;Li M;Zhang W;Zeng X;Fang W;Huang X;Zhang X;Tian X;Zhao Y;Zeng X;Zhang F
  • 通讯作者：
    Zhang F
Aberrant CD40-induced NF-kappaB activation in human lupus B lymphocytes.
人狼疮 B 淋巴细胞中异常 CD40 诱导的 NF-κB 激活。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    PLos One
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Zeng, Xiaofeng;Zhang, Xuan;Ba, Denian;He, Wei
  • 通讯作者：
    He, Wei
IgG4相关性腹膜后纤维化临床特点分析
  • DOI：
    10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2014.39.011
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    陈华;林玮;闫琳毅;张海艇;吴庆军;王立;费允云;苏金梅;王迁;李菁;张文;田新平;张烜;赵岩;曾小峰;张奉春
  • 通讯作者：
    张奉春
唇腺灶性指数在原发性干燥综合征中的意义
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    中华医学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张烜;赵岩;曾小峰;张奉春
  • 通讯作者：
    张奉春

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IgG4相关性疾病中TSLP通过活化DC诱导Tfh细胞分化的机制研究
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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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