mTORC2介导的内质网－线粒体互作在心脏发育过程中的作用及调控机制

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    91854111
  • 项目类别：
    重大研究计划
  • 资助金额：
    99.0万
  • 负责人：
    杨中州
  • 依托单位：
    南京大学
  • 学科分类：
    C0701.细胞器及亚细胞结构、互作与功能
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Using electron microscope, we observed wide-spread endoplasmic reticulum (ER)-mitochondrial contact to form mitochondrial associated ER membrane (MAM), suggesting that ER-mitochondrial communication and interaction may play a critical role in heart development. It is known that mTOR complex 2 (mTORC2) localizes in the MAM to regulate MAM formation and integrity. We deleted the core component of mTORC2, Rictor to markedly reduce the activity of mTORC2, and found severe heart defect and embryonic lethality. Deletion of Pdk1 in the right ventricle (RV) resulted in serious abnormal RV development, and hyper-activation of mTORC2. These results suggest that the change of mTORC2 activity may affect MAM formation and function leading to heart defect. In this proposal, we aim to investigate the relationship between MAM formation and heart development as well as the underlying regulatory mechanisms. The results to be obtained will help understand ER-mitochondrial interaction in the regulation of heart development.
我们利用电镜，观察到胚胎心肌细胞中存在广泛的内质网－线粒体接触，形成线粒体相关的内质网膜(mitochondrial associated ER membrane, MAM), 提示内质网－线粒体互作可能在心肌发育过程中起到重要作用。已知mTORC2复合物存在于MAM, 对MAM的形成及完整性发挥调控作用。我们在胚胎早期心脏中剔除mTORC2复合物的重要组成成分Rictor, 导致mTORC2活性显著降低，发现心脏发育出现异常，导致胚胎死亡。在小鼠右心室中剔除Pdk1, 发现右心室严重发育不良，mTORC2过度激活。这些结果提示mTORC2的活性改变，可能导致MAM形成及功能出现异常，影响心脏发育。在本申请中，我们拟对mTORC2介导的MAM形成与心脏发育的关系进行探讨，并阐述其中的调控机制，在细胞器互作水平阐述胚胎心脏发育的调控机理，为先天性心脏病的预防和治疗提供新的策略。

结项摘要

背景：mTORC2复合物位于线粒体-内质网接触点(MAM)。我们已发表的工作发现在心肌细胞中PDK1调控mTORC2活性。另外，我们利用电镜观察到胚胎心肌细胞中存在广泛的线粒体-内质网接触点。根据这些结果，我们提出科学假说：PDK1通过mTORC2调控MAM形成指导心肌细胞发育。主要研究内容：在本项目中拟利用心肌剔除Pdk1小鼠，研究线粒体-内质网接触点在心肌细胞发育和心脏功能发挥中的作用与调控机制。重要结果及关键数据：基因剔除小鼠出生后21天的心肌细胞中，线粒体成熟出现异常，仍然保持出生后7天的线粒体形状（细长），据此我们猜测剔除Pdk1后影响了心肌细胞线粒体的成熟，进而导致的心衰。接下来我们发现21天剔除小鼠的线粒体质量以及呼吸链蛋白的表达都明显降低；代谢质谱显示三羧酸循环的产物以及ATP的产生也显著降低；脂质组学显示脂肪酸和酰基肉碱的产生也是减少的。这些结果提示PDK1在出生后小鼠心肌细胞线粒体的成熟过程中发挥重要功能。进一步的研究发现剔除Pdk1导致线粒体分裂减少，而线粒体的自噬明显的增加。调控机制上可能是PDK1通过调控mTOR和AMPK信号通路进而指导线粒体的分裂和自噬，参与调控心肌细胞线粒体的成熟发育。科学意义：对出生后心肌细胞线粒体成熟的调控机制所在甚少，我们的研究结果揭示了新的调控机制。受此项目资助发表的文章有5篇。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
The G4 resolvase RHAU modulates mRNA translation and stability to sustain postnatal heart function and regeneration.
G4 解离酶 RHAU 调节 mRNA 翻译和稳定性以维持产后心脏功能和再生
  • DOI：
    10.1074/jbc.ra120.014948
  • 发表时间：
    2021-01
  • 期刊：
    The Journal of biological chemistry
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Jiang M;Hu H;Zhao K;Di R;Huang X;Shi Y;Yue Y;Nie J;Yu S;Wang W;Yang Z
  • 通讯作者：
    Yang Z
The G4 resolvase RHAU regulates ventricular trabeculation and compaction through transcriptional and post-transcriptional mechanisms.
G4 解离酶 RHAU 通过转录和转录后机制调节心室小梁形成和压缩。
  • DOI：
    10.1016/j.jbc.2021.101449
  • 发表时间：
    2022-01
  • 期刊：
    The Journal of biological chemistry
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Huang X;Zhao K;Jiang M;Qiu D;Zhou J;Yang Z
  • 通讯作者：
    Yang Z
Differential contribution of the two waves of cardiac progenitors and their derivatives to aorta and pulmonary artery
心脏祖细胞及其衍生物的两种波对主动脉和肺动脉的差异贡献
  • DOI：
    10.1016/j.ydbio.2019.03.019
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Developmental Biology
  • 影响因子：
    2.7
  • 作者：
    Jin Hengwei;Wang Huijuan;Li Jie;Yu Shan;Xu Mingjie;Qiu Zhiqian;Xia Meng;Zhu Jingai;Feng Qiuting;Xie Jun;Xu Biao;Yang Zhongzhou
  • 通讯作者：
    Yang Zhongzhou
HAND2-mediated epithelial maintenance and integrity in cardiac outflow tract morphogenesis
HAND2介导的心脏流出道形态发生中的上皮维持和完整性
  • DOI：
    10.1242/dev.177477
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Development
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Xia Meng;Luo Wen;Jin Hengwei;Yang Zhongzhou
  • 通讯作者：
    Yang Zhongzhou
The SRCAP chromatin remodeling complex promotes oxidative metabolism during prenatal heart development
SRCAP 染色质重塑复合物促进产前心脏发育过程中的氧化代谢。
  • DOI：
    10.1242/dev.199026
  • 发表时间：
    2021-04-01
  • 期刊：
    DEVELOPMENT
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Xu, Mingjie;Yao, Jie;Yang, Zhongzhou
  • 通讯作者：
    Yang, Zhongzhou

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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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