研究Akt1/2/3在小鼠胚胎发育及成年器官功能和代谢中的作用

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31071282
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    40.0万
  • 负责人：
    杨中州
  • 依托单位：
    南京大学
  • 学科分类：
    C1203.早期胚胎发育及细胞谱系建立
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

在小鼠和人中，Akt蛋白激酶有三个组成成员，分别是Akt1，Akt2 和Akt3。 我们以前制作和分析了Akt1，2，3 单个基因或双基因剔除小鼠，发现它们对胚胎发育和代谢至关重要。但由于Akt1/3双基因剔除小鼠死于胚胎第12天，我们无法研究同时剔除Akt1/2/3对小鼠胚胎晚期发育（12天之后）及出生后器官功能和代谢的影响。在该申请研究中，我们将利用可诱导基因剔除的方法在胚胎发育的不同时期和成年小鼠中分别剔除Akt1/2/3，然后分析胚胎发育缺陷以及成年器官功能和代谢的改变，从而阐述Akt1/2/3在发育和生理及代谢中的作用。鉴于目前众多医药公司正在研发Akt 的抑制剂，以用于肿瘤治疗。该研究的结果将有助于我们理解Akt 抑制剂的毒性作用，对药物研发具有指导作用。

结项摘要

蛋白激酶Akt有三个isoform,分别为Akt1, Akt2和Akt3，这三个Akt蛋白在氨基酸组成及功能方面非常相似，具有功能替代性（redundancy）。本项目利用组织特异性基因剔除技术，在小鼠中同时剔除三个Akt基因，研究对小鼠胚胎发育及生理功能的影响。1.Akt1/2/3对出生后心肌生长的调控作用。我们在出生后心肌中将Akt1/2/3进行剔除，发现小鼠在两周时开始死亡，并于20天前全部死亡。我们在出生后第10天将心脏取出，发现心脏体积较小，组织学染色发现心肌细胞体积变小，心脏体重比值较小。细胞凋亡分析显示心肌细胞并未发生非常显著的死亡。我们利用Western blotting分析了心脏组织，检测了Akt下游蛋白的磷酸化水平，发现剔除Akt1/2/3之后导致它们的磷酸化水平大大降低。我们还通过定量RT-PCR研究了调控心肌代谢基因的表达水平，发现在Akt1/2/3剔除小鼠的心肌组织中aMHC及PKD4的水平显著上升，提示心肌发生了病理性重构及代谢紊乱。以上研究结果表明Akt1/2/3在出生后心肌生长过程中发挥着重要的调控作用，可能是通过调节心肌细胞代谢促进心肌细胞生长。2. Akt1/3对胚胎心脏发育的调控作用。我们在胚胎心脏中将Akt1/3进行剔除，导致胚胎死亡，右心室发育受损。免疫荧光染色分析发现组细胞增殖降低，SMAD1/5磷酸化增强。由于BMP-SMAD1/5信号抑制细胞增殖，因此推测心脏祖细胞增殖降低可能是由于激活BMP信号产生的。.发表文章三篇，另有四篇文章正在修回或投稿准备过程中。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
S6K inhibition renders cardiac protection against myocardial infarction through PDK1 phosphorylation of Akt
S6K 抑制通过 Akt 的 PDK1 磷酸化提供心脏保护，防止心肌梗塞。
  • DOI：
    10.1042/bj20110033
  • 发表时间：
    2012-01-01
  • 期刊：
    BIOCHEMICAL JOURNAL
  • 影响因子：
    4.1
  • 作者：
    Di, Ruomin;Wu, Xiangqi;Yang, Zhongzhou
  • 通讯作者：
    Yang, Zhongzhou

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其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

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本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
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          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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