Molecular Interaction Reconstruction of Rheumatoid Arthritis Therapies Using Clinical Data

类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis, RA)是一种自身免疫疾病。针灸治疗RA的效果与氨甲喋呤（methotrexate, MTX）效果相当，且无MTX治疗带来的各种副作用。然而，中医目前仍然缺乏精确的科学体系和适宜的研究方法，针灸治疗RA的分子生物学依据仍旧贫乏。基于以上事实，本项目利用系统生物学的研究方法，分别以RA病人和RA大鼠模型作为研究对象，通过比较针灸治疗和MTX治疗前后，相关组织样本中基因表达谱时间相关性变化，筛选与针灸治疗相关的分子标记和信号传导通路。进一步利用S-system构建针灸治疗RA的基因网络时间相关性模型。同时对针灸引起的基因网络的动力学变化进行数学模拟。本研究有助于揭示针灸治疗疾病的分子生物学基础，其成果可为中医的系统生物学研究提供指导，为模拟针灸治疗的西药研发提供线索。

类风湿性关节炎（RA）是一种自身免疫性疾病，国内发病率高达0.4%并呈上升趋势。目前病因未明，尚无治愈方法。临床主要采用急性期炎症控制治疗，包括传统药物治疗（如NSAIDS+氨甲蝶呤MTX）和生物制剂（如anti-TNF-α）。传统药物治疗成本低但免疫副作用大，生物制剂药效好副作用小，但非常昂贵。针灸因其成本低无副作用的优势在国内广泛应用，并被WHO列为RA的有效治疗方法。尽管如此，针灸分子机理不明，限制了其国际推广。到目前为止，针对RA和针灸的全基因组（甚至于其他组学）的研究不少，但缺乏关于传统药物治疗与针灸治疗的全基因组（包括其他组学）的比较研究。.本项目以RA大鼠模型为研究对象，对比研究RA针灸治疗与传统药物治疗（MTX），为排除其他噪声影响，同时将安慰剂治疗（Placebo，PLA）和麻醉剂治疗（Anaesthetic，ANE）以及健康对照（NORA）设置为对照实验。采集大鼠治疗过程中血液和针灸部位组织样本。其中，血液样本主要用于获取治疗前后（34天）以及早期反应（治疗后1小时）的高通量数据（包括mRNA和miRNA），和获取治疗过程中时间序列qRT-PCR数据（mRNA）；组织样本为获取治疗前后以及早期响应的高通量数据（mRNA与miRNA）。 高通量数据主要用于治疗前后差异分析，探索针灸和MTX治疗的分子机制（包括针灸部位组织的早期响应）及其差异。时间序列数据则用于应用动态S-system重构分子相互作用网络。与此同时，我们还构建了与针灸相关的机械传导信号通路。.表型数据分析显示针灸和MTX对关节肿胀的疗效显著（与ANE和PLA对照组比较）。而基因水平数据发现针灸和MTX在炎症控制方面有共性，其特性则为MTX能触发程序性死亡而针灸侧重于止血和伤口治愈功能。为进一步探索这一分子机制，我们从时空（时间主要指从1小时治疗到34天治疗，空间指从组织到血液）两方面深入分析，结果显示存在一系列的分子响应：首先是针灸旋动触发组织机械传导相关的早期基因（收缩活动和G蛋白受体），随后是血液中2型上皮间质转化（主要通过PPP3CB和CXCR3）。.综上，本项目揭示了针灸无副作用的分子机理，并更进一步从分子水平阐述了针灸如何以局部针灸操作达到整体的治疗效果。为针灸提供了科学依据，以利于其推广应用，包括地域和应用领域的推广。

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