RAGE抑制/5-HT1A激动/5-HT重摄取抑制三功能抗并发抑郁的AD活性化合物的发现

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81903457
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    李晓康
  • 依托单位：
    华东理工大学
  • 学科分类：
    H3401.合成药物化学
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

The Alzheimer’s disease (AD) accompanied with depression is an emerging disease field that has been discovered and focused in recent years. It has a large patient population, especially in the elderly, and there are no effective drugs on the market. Therefore, it is urgent to carry out the R&D work of corresponding drugs. Focusing on the frontier disease filed, this project uses a unique multi-target drug development strategy to rationally fuse the pharmacophores of Vilazodone (approved antidepressant) and Azeliragon (clinical phase III RAGE inhibitor) together, designing a series of trifunctional compounds with RAGE inhibitory/5-HT1A agonist/5-HT reuptake inhibitory activities. The multifunctional compounds may treat the AD with depression by regulating various signaling pathways associated with the disease. This project intends to design and synthesize 50 multifunctional compounds, which will be evaluated by various biological assays, in order to screen out the drug candidates with potent multiple activities, low toxicity, and significant animal efficacy. This project has a good early research foundation (Li Xiaokang et al, ACS Chem. Neurosci. 2017, 8, 2708-2721), and some work of this project has been completed and expected results have been obtained (see research basis). The successful implementation of this project is expected to explore new mechanisms and new development strategy for the drug discovery of AD accompanied with depression.
并发抑郁的AD是近年来发现和关注的新兴疾病领域，其具有庞大的患者人群，尤其在老年人口中高发，目前市场上没有针对性治疗药物，因此，急需开展相应药物研发工作。本项目聚焦前沿疾病领域，采用独辟蹊径的多靶点药物研发策略，将抗抑郁药Vilazodone和临床Ⅲ期RAGE抑制剂Azeliragon关键药效团合理融合，首次设计了具有RAGE抑制/5-HT1A激动/5-HT重摄取抑制活性的三靶点化合物，可以通过调节与疾病相关的多种信号通路以及协同作用共同发挥疗效。本项目拟设计合成50个多靶点衍生物，经生物活性评价，以发现活性强、毒性低、具有良好动物药效的候选化合物。本项目具有良好的前期基础（李晓康等，ACS Chem. Neurosci. 2017, 8, 2708-2721），已完成部分研究工作并得到预想结果（见研究基础）。本项目的顺利实施有望为并发抑郁的AD药物创制探索出新的作用机制和研发策略。

结项摘要

抑郁症是阿尔茨海默病（AD）最常见的精神并发症之一。并发抑郁的AD极大增加了患者的治疗和照看负担，且目前市场上没有针对性治疗药物，因此，急需开展相应药物研发工作。本项目聚焦前沿疾病领域，采用独辟蹊径的多靶点药物研发策略，将抗抑郁药Vilazodone和临床Ⅲ期RAGE抑制剂Azeliragon关键药效团合理融合，首次设计了具有RAGE/SERT双重抑制活性的多靶点化合物，可以通过调节与疾病相关的多种信号通路以及协同作用共同发挥疗效。经过一系列的结构修饰与优化，本项目共设计合成了44个Vilazodoen-Azeliragon嵌合体衍生物，并系统评价了他们对RAGE和SERT的抑制活性。其中一个候选化合物HL1310对RAGE和SERT表现出良好的双靶点抑制活性，比Azeliragon更好的安全性，良好的肝微粒体稳定性，弱的CYP抑制活性和可接受的药代动力学性质。此外，化合物HL1310能够对Aβ25-35诱导的SH-SY5Y细胞损伤起到保护作用，并且改善抑郁小鼠的抑郁样行为。上述结果表明HL1310是一个有潜力的抗并发抑郁的AD的候选化合物。本项目的顺利实施有望为患有抑郁并发症的AD药物创制探索出新的作用机制和研发策略。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（2）
Design and synthesis of novel hydroxamic acid derivatives based on quisinostat as promising antimalarial agents with improved safety
基于 quisinostat 的新型异羟肟酸衍生物的设计和合成，作为有前途的安全性更高的抗疟药
  • DOI：
    10.15212/amm-2022-0007
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Acta Materia Medica
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Manjiong Wang;Tongke Tang;Zhenghui Huang;Ruoxi Li;Dazheng Ling;Jin Zhu;Lubin Jiang;Jian Li;Xiaokang Li
  • 通讯作者：
    Xiaokang Li
Discovery of novel dual RAGE/SERT inhibitors for the potential treatment of the comorbidity of Alzheimer's disease and depression
发现新型 RAGE/SERT 双重抑制剂，可用于治疗阿尔茨海默病和抑郁症的共病
  • DOI：
    10.1016/j.ejmech.2022.114347
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    European Journal of Medicinal Chemistry
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Chao Zhang;Lan Wang;Yixiang Xu;Yunyuan Huang;Junyang Huang;Jin Zhu;Wei Wang;Wangsheng Li;Annan Sun;Xiaokang Li;Haiyan Zhang;Jian Li
  • 通讯作者：
    Jian Li
The novel therapeutic strategy of vilazodone-donepezil chimeras as potent triple-target ligands for the potential treatment of Alzheimer's disease with comorbid depression
维拉佐酮-多奈哌齐嵌合体作为有效三靶点配体的新治疗策略，有望治疗阿尔茨海默病合并抑郁症
  • DOI：
    10.1016/j.ejmech.2021.114045
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    European Journal of Medicinal Chemistry
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Xiaokang Li;Jinwen Li;Yunyuan Huang;Qi Gong;Yan Fu;Yixiang Xu;Junyang Huang;Haolan You;Dong Zhang;Dan Zhang;Fei Mao;Jin Zhu;Huan Wang;Haiyan Zhang;Jian Li
  • 通讯作者：
    Jian Li

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其他文献

Electron correlation effects in even Rydberg series converging to 4f(13)(F-2(7/2)degrees)6s(7/2,1/2)(4)degrees and 4f(13)(F-2(7/2)degrees )6s(7/2,1/2)(3)degrees of thulium atom
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    --
  • 作者：
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    1
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  • 通讯作者：
    钟志萍
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    易亮
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  • DOI：
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  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    地球物理学进展
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    范玉璐;张鹏;高研;谭成轩;戚帮申;丰成君;李晓康
  • 通讯作者：
    李晓康

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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