基于骨架修饰的β-拟内吗啡肽设计、合成及活性评价

This project is based on our preliminary studies regarding the modification of endomorphins in order to make them suitable as analgesic drugs in the clinical. While endomorphins are capable of delivering a potent analgesic response, they have several deleterious properties that make them currently unsuitable for clinical use, such as unwanted side effects, metabolic enzyme instability and limited blood-brain barrier penetration. In order to overcome the unfavorable properties, we will design and synthesis novel α-position modifiable α-hydroxyl-β-amino acids and α-aza-β-amino acids, and then substitute these into the tetrapeptides skeleton of endomorphins and endomorphin analogs. By using a position scanning substitution strategy, the β-peptidomimetics with the most opitimized analgesic activity, side effect profile and metabolic stability will be identified. Further glycosylation and lipidation of the hit β-peptidpmimetics will lead to improved penetration of the blood-brain barrier and bioavailability. The goal of this project is to find novel patentable lead compounds of analgesic drugs.

在前期多肽研究工作基础上，根据内吗啡肽目前难以成为临床使用的镇痛药物难点及研究现状，以发现镇痛作用强副作用小、同时避免对酶代谢不稳定、难以透过血脑屏障的新型多肽为研究目标，通过采用设计、合成新型的α位可修饰的α-羟基-β-氨基酸及α-氮杂-β-氨基酸替代内吗啡肽序列中的α-氨基酸的策略，保留内吗啡肽的四肽的基本结构, 结合位置扫描法合成骨架可进一步修饰的结构新颖β-拟肽, 经活性及副作用等体内外生物评价，发现具有体内外镇痛活性强、副作用小及代谢稳定性好的β-拟肽苗头化合物，进而在可功能化的苗头拟肽化合物骨架上进行糖基化或酯化修饰，使合成的目标化合物易透过血脑屏障，提高生物利用度，以期发现可专利的新一代镇痛类药物的多肽先导化合物。

本项目严格按照研究计划实施，围绕解决阿片受体激动时引起的成瘾性、耐受性等副作用，多肽类药物在体内易降解和不易透过血脑屏障等科学问题，提出通过调节阿片各个亚型受体间的激动和拮抗活性的平衡，采用非天然氨基酸替代法和酯基化、糖基化修饰策略等来克服上述的研究难点。完成了大部分预期的研究内容。通过柔性分子对接和合理合成砌块的选择，设计并合成了2类含α-羟基-β-拟肽类衍生物，共计60个，通过体外的阿片受体结合活性和功能性测试、代谢稳定性和体内镇痛活性研究，筛选出其中3个苗头化合物可以保持对μ受体或δ受体亲和力，且该类化合物代谢稳定性大幅提高，在小鼠甩尾实验中，化合物34的镇痛活性与吗啡相当,为后续的血脑屏障通透性研究提供了先导分子。另一方面，在前期发现的具有潜在活性的α-羟基-β-拟肽类的结构骨架上，采用长链脂肪基修饰或糖基化修饰，设计合成了30个目标分子，同样地进行受体功能性、亲和力、代谢稳定性、膜通透性和体内镇痛活性评价，发现酯基化修饰在保持镇痛活性的同时，提高了代谢稳定性和膜通透性，验证了我们的假说，阐明了α-羟基-β-拟肽类的构效关系及酯化和糖苷化规律，为多肽类药物的研究提供了新的设计思路。本研究项目在新型α-羟基-β-拟肽类的开发、非天然氨基酸和相关中间体关键合成技术上的创新等方向上共计发表SCI论文18篇（均有基金标注）。

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