HSV-2对人宫颈上皮细胞TLR4依赖的Mal/MyD88和TRAM/TRIF通路的激活

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81072419
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    35.0万
  • 负责人：
    李晖
  • 依托单位：
    武汉大学
  • 学科分类：
    H1104.炎症、感染与免疫
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

病毒和宿主细胞相互作用的研究，可以为抗病毒药物的设计靶标提供直接理论依据。抗病毒新靶标的筛选研究近年来集中于病毒感染细胞的早期（天然免疫阶段）。Toll样受体（TLRs）特异性介导并激活宿主天然免疫和获得性免疫应答反应。人宫颈上皮（HCE）细胞是单纯疱疹病毒II型（HSV-2）的自然宿主和原发感染靶点，而目前国内外对于病毒感染与TLRs受体的研究主要以免疫系统/细胞为研究模型。我们前期的研究表明，HSV-2感染HCE细胞，诱导激活TLR4和NF-kB两个阶段活性，在此基础上我们首次提出假设：HSV-2感染可能激活TLR4依赖的两条天然免疫反应通路。本课题将通过关键衔接分子的过表达、siRNA以及TLR4内化抑制剂的作用，探讨HSV-2感染HCE细胞对TLR4依赖的Mal/MyD88和TRAM/TRIF通路激活的分子机制，将为HSV-2感染性疾病的治疗和抗病毒药物设计靶标的选择提供理论依据。

结项摘要

Toll样受体（TLRs）在单纯疱疹病毒感染的天然免疫反应过程中发挥重要作用。但是目前的研究主要以免疫系统、免疫细胞或者小鼠为研究模型。对于HSV-2感染其自然宿主细胞的天然免疫信号通路尚不十分不清楚。因此，我们建立了HSV-2感染人宫颈上皮（HCE细胞，是HSV-2的原发感染靶点和自然宿主细胞）体外模型，以研究TLRs介导的天然免疫反应。本课题研究中，我们发现HSV-2感染诱导的NF-kB报告基因的活性以及炎性因子的表达依赖于TLR4，而且基因敲降实验表明，病毒诱导的TLR4依赖的NF-kB活性需要接头分子MyD88和Mal的参与。免疫印迹实验表明，敲降TLR4降低病毒诱导的IRAK1和NF-kB抑制因子(IkB-a)的磷酸化。单独敲降TLR4、MyD88、Mal或者同时敲降这三个分子的表达，显著降低病毒诱导的IL-6和 IFN-beta的产生。我们的结果首次揭示，HSV-2感染其自然宿主细胞的天然免疫应答过程存在TLR4-Mal/MyD88-IRAK1-NF-kB信号通路。我们还发现，病毒感染增加IRF3和IRF7的磷酸化水平，而且它们的活性依赖于TLR4。我们进一步研究TLR4下游接头分子，发现过表达TRIF 和/或 TRAM，明显增加病毒感染诱导的NF-kB活性，siRNA基因敲降实验表明，HSV-2感染诱导的TLR4介导的NF-kB活性和IFN-beta的表达分泌需要TRIF和TRAM的参与。综上所述，我们的结果首次报道，IRF3和IRF7同时参与HSV-2感染其原发靶点--生殖道上皮细胞所诱导的TLR4依赖的IFN-beta的表达，可能 TLR4-Mal/MyD88 和 TLR4-TRIF/TRAM信号通路协同和/或合作，共同参与病毒感染人宫颈上皮细胞的天然免疫反应。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（2）
专利数量（0）
Toll样受体4与病毒感染的研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    生命科学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    汤贤英;李晖
  • 通讯作者：
    李晖

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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