腺苷受体A2B作为多发性硬化症治疗靶点及机制研究

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
31171348
项目类别：
面上项目
资助金额：
65.0万
负责人：
杜昌升
依托单位：
同济大学
学科分类：
C0702.细胞信号转导
结题年份：
2015
批准年份：
2011
项目状态：
已结题
起止时间：
2012-01-01 至2015-12-31

项目参与者：
张丽红；花秋红；石昌杰；王烈峰；魏巍；吕婕；周敏；
关键词：
GPCR EAE 腺苷受体多发性硬化（MS）TH17细胞

项目摘要

腺苷受体是典型的G蛋白偶联受体，在人类正常生理功能调节和重大疾病发生中发挥重要作用，针对其四个成员均已有药物获FDA批准或正在进行新药申请，这些药物被广泛应用于癌症、心脏病、神经退行性疾病、自身免疫疾病等的治疗或临床实验。而它们在多发性硬化症（MS）中的作用报道极少，我们发现，与正常小鼠相比，在MS动物模型－EAE小鼠中腺苷受体A2B表达显著增加，A2B特异性拮抗剂能有效治疗EAE并显著降低小鼠体内的白介素(IL)-6及IL-17的表达。文献报道激活A2B受体能刺激抗原递呈细胞大量分泌IL-6，而IL-6的增加能够促进TH17细胞的分化并直接导致MS发病。基于此，我们提出A2B－IL-6－TH17－EAE的工作假说，拟从体内、体外两条线；受体、IL-6、TH17三个层面；受体基因干预及药物干预两种手段阐明A2B在MS中是否起作用，其机制是什么，并试图探索A2B作为靶点治疗MS的可能性。

结项摘要

多发性硬化症（Multiple sclerosis, MS）是一种主要危害青壮年、且很难治愈的高致残自身免疫病，有着“死不了的癌症” 之称。GPCR 超家族成员广泛地参与细胞增殖、分化、以及各类生理活动的调控，一直是热门药靶。然而GPCR 在T 细胞分化调控中的报道极少，我们的工作发现GPCR 在MS 病人中表达显著上调，相应的抑制剂可以显著的减缓MS模型小鼠的疾病症状。我们发现，白三烯受体通过破坏血脑屏障诱发疾病，抑制该受体可有效减轻病症（J Immunol，2011）；发现腺苷受体促进白介素6 的分泌、增强TH17 细胞分化、加重疾病，阻断该受体显著缓解这些症状（J Immunol，2013）；关于GPCR与MS疾病的综述在Cell Research杂志上发表（Cell Res，2013）。另发现口服一种抗癫痫药物可有效的预防和治疗MS（JBC，2012）。此外，我们正在进行的一项研究发现，GPCR还能够调控神经系统中神经纤维外髓鞘蛋白的修复从而对MS疾病有重要的调控作用，通过给疾病小鼠喂食这些受体的激动剂可以有效恢复受损的髓鞘，并缓解疾病的发病强度，推迟疾病的起病时间（Nature communication，in revision）。另外，我还通过改良EAE疾病小鼠脊髓切片的HE和快蓝染色方法，从而方便科研人员用冰冻切片一种材料同时精细HE,快蓝以及免疫荧光观察（中国细胞生物学学报，2015-1）。我们还通过总结嘌呤受体的研究进展，发现嘌呤受体家族部分成员密切的参与了EAE相关炎症反应，为后续寻找新的课题提供了线索（中国细胞生物学学报，2015-2）这些发现证实GPCR在多发性硬化的发病中起着重要的作用，为探索治疗自身免疫疾病的提供了新的潜在靶点。