RSV抗原漂移、分子模拟等多向免疫逃逸机制及其致病实质研究

The phthogenesis of minimal change nephrotic syndrome (MCNS remains unclear. Immune escape of respiratory tract virus could contribute to MCNS,and respiratory syncytial virus (RSV) is the most common one.The study has:1.To establish the nephropathy rat model with RSV and to look for evidence of RSV immune escape; 2.To explore the mechanisms of RSV immune escape, include(1) G protein gene cloning,sequencing and homology analysis to study the mechanism of RSV antigen drift. (2) Induction of RSV epitope specific CTL cells by G protein transfection will reveal that antigen drift is one of the important factors which may help the RSV escape from the host immune surveillance. (3)In vivo protein homology analysis and in vitro study of T cells proliferation to describe characteristics of RSV molecular mimicry. (4)To observe the DC-SIGN and TLR3、4 cell signalling and the impact of their mutual interference on DC maturation by two-dimensional gel electrophoresis, mass spectrometry and RNAi；3.The pathogenesis of RSV immune escape,from perspective of Treg function in nephropathy model and evidence searching of RSV direct infection. The above work will confirm that respiratory tract viruses,i.g. RSV, could lead to nephropathy through the immune escape with T cell dysfunction or direct infection. This is very important to elucidate the pathogenesis and to be further directions of its treatment.

呼吸道病毒免疫逃逸与微小病变型肾病（MCNS）发病机理关系研究尚属空白，但临床工作需要和压力迫使我们应高度重视。项目包括：1、建立呼吸道合胞病毒（RSV）肾病动物模型及寻找RSV免疫逃逸证据；2、免疫逃逸机制研究，包括① G蛋白基因克隆、测序及同源性比较，探讨RSV抗原漂移机制 ② G蛋白转染诱导RSV表位特异性细胞毒T细胞产生，阐明RSV逃逸主要因其抗原漂移使该细胞功能减弱所致 ③ 体内蛋白同源性比较及体外T细胞增殖实验探讨RSV分子模拟特征 ④ 双向凝胶电泳、质谱及RNAi观察DC-SIGN和TLR3、4信号通路及二者相互干扰对DC成熟状态影响；3、RSV免疫逃逸致病实质，包括RSV肾病模型Treg细胞功能、寻找直接损害证据等。上述工作将证实"包括RSV在内呼吸道病毒通过免疫逃逸致T细胞功能紊乱及其直接损害是MCNS发病基本过程"，对阐明本病发病机理及有关治疗研究具重要意义。

微小病变型肾病（MCNS）发病机制至今尚不明确，但临床工作需要和压力迫使我们应高度重视。MCNS发病机理研究经历“T细胞功能紊乱致肾脏免疫性损害”的阶段，取得一定进展。然而MCNS发病始动因子是什么？是什么致T细胞功能紊乱而致MCNS发生发展，仍无研究报道。其实早在上世纪70年代就有学者发现，本病发病、复发和加重与呼吸道感染密切相关。呼吸道病毒免疫逃逸与MCNS发病机理关系研究尚属空白，本项目包括：1、建立呼吸道合胞病毒（RSV）肾病动物模型及寻找RSV免疫逃逸证据；2、免疫逃逸机制研究，包括① G蛋白基因克隆、测序及同源性比较，探讨RSV抗原漂移机制 ② G蛋白转染诱导RSV表位特异性细胞毒T细胞产生，阐明RSV逃逸主要因其抗原漂移使该细胞功能减弱所致 ③ 体内蛋白同源性比较及体外T细胞增殖实验探讨RSV分子模拟特征 ④ 双向凝胶电泳、质谱及RNAi观察DC-SIGN和TLR3、4信号通路及二者相互干扰对DC成熟状态影响；3、RSV免疫逃逸致病实质，包括RSV肾病模型Treg细胞功能、寻找直接损害证据等。我们研究团队获得三方面成果：⑴成功建立RSV肾病动物模型，极似人类MCNS，并在RSV肾病动物模型后期发现，肾小球中RSV G、F蛋白免疫荧光一直持续至120天，用western blot分析，发现RSV F蛋白持续阳性。⑵呼吸道合胞病毒可促进未成熟树突状细胞的成熟参与本病发生发展，但对淋巴细胞增殖能力没有影响。⑶在MCNS患儿体内外研究发现RSV持续存在与CD8+ T细胞功能紊乱相关，而CD8+ T细胞表面抑制性受体程序性死亡受体-1（PD-1）起主要调控作用，其机制可能是CD8+ T细胞核内信号分子stat3过度活化所致。上述工作将证实“包括RSV在内呼吸道病毒通过免疫逃逸致T细胞功能紊乱及其直接损害是MCNS发病基本过程”，对阐明本病发病机理及有关治疗研究具重要意义。

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