利用碳基纳米材料增强多肽抗菌性能的分子机制研究

It is generally assumed that there are few public health issues of potentially greater importance for modern society than antibiotic resistance, which has been becoming a devastating threat to human beings. Antimicrobial peptides (AMPs)-based drug design promises a fundamental solution to this issue, due to their unique actions to bacteria by directly disrupting bacterial membranes. Herein, based on the similarity in molecular mechanisms between AMPs and carbon-based nanomaterials during their interactions with bacterial membranes, we plan to investigate the possibility to promote the antimicrobial ability and reduce the cytotoxicity of AMPs with the help of carbon-based nanoparticles. Computer simulations in combination with experiments will be applied in this work. The membrane perforation is a key step of the antimicrobial activity of AMPs. We are to regulate the corresponding free energy barrier during this perforation process with carbon-based nanomaterials, to realize the targeted activity of AMPs to the membranes of bacteria with respect to mammalian cells. Then a variety of carbon nanoparticle-AMP composite materials will be fabricated and the interactions between them and cell membranes will be investigated. An improved antimicrobial efficiency of these composite materials are possibly acquired by integrating the membrane actions of the carbon nanoparticles and AMPs, which could be realized through modulating the geometric structure and AMP decoration on the particle surface,. All these studies promise a new way to resolve the threat of antibiotic (or even multidrug) resistance to human beings; specifically, this work will provide practical guides for designing novel antimicrobial drugs with improved efficiency and less toxicity.

抗菌肽由于其独特的抗菌机制（通过破坏细菌细胞膜的完整性来杀灭细菌）而被认为是能从根本上解决细菌抗药性问题的重要途径，但抗菌效率低、生物毒性大等缺点制约了它们的实际应用。在本项目中，我们将基于碳基纳米材料与抗菌肽在抗菌分子机制上的相似性，尝试利用碳材料来调控抗菌肽的生物活性，实现提高多肽抗菌效率而降低其生物毒性的目的。项目以分子模拟为主，结合实验手段；将通过定量刻画抗菌肽和碳材料对细胞膜的结构及力学状态的扰动，寻找二者在抗菌机制上的匹配性；在此基础上分别构建碳材料/多肽混合体系和碳基-多肽杂化材料，利用碳材料的几何特性、多肽表面修饰等因素来调节多肽-多肽和多肽-碳材料之间的匹配度，增强两者的协作，找到利用碳材料来改变多肽在细胞膜上成孔自由能势垒的条件，实现抗菌肽在生物活性上的选择性（对细菌膜的高破坏性和对哺乳动物细胞膜的低扰动性），为设计高效、低毒和低耐药性的新型抗菌药物提供重要指导。

抗菌肽是一类具有广谱抗菌活性的天然多肽，是生物体内抵抗细菌感染的重要防线。更重要的是，抗菌肽是少有的几种尚未发现细菌抗药性的物质之一，因此也被视为解决耐药细菌或超级细菌问题的根本途径之一。但抗菌肽也存在着一些明显的缺点。其中最关键的一点就是抗菌肽的成孔活性对多肽高浓度的依赖性。这会导致抗菌肽在实际应用时会具有较大的生物毒性，从而大大阻碍了抗菌肽的实际应用。在本项目中，我们结合模拟和实验方法对抗菌肽（如蜂毒肽Mel、PGLa、MAG2和PMB等）、纳米颗粒（尤其是石墨烯和富勒烯等碳基纳米材料）与细胞膜的分子相互作用机制分别进行了系统深入的研究，从分子运动、相互协作性、可能的作用模式等角度出发找到了纳米颗粒、多肽与膜的相互作用机制特点以及它们在细胞膜界面活性上的相似点；在此基础上，利用石墨烯对膜的机械扰动性，成功实现利用微量的石墨烯作为蜂毒肽膜活性的增敏剂，实现了蜂毒肽在低浓度下的强抗菌性。但同时也发现颗粒的几何和表面性质会强烈影响多肽的膜活性，因而在对蜂毒肽活性的影响上，球形的富勒烯会在实际细菌体系中产生与片状的石墨烯相反的效果；而针对抗菌肽聚集诱导成孔的特性，我们以二维石墨烯片与多肽为基元，构建了具有特定结构的纳米-多肽聚集复合体来增强两者之间的协作性，使得纳米复合体的杀菌效果有20以上的提高，但细胞毒性却大大降低；进一步，我们以孔道蛋白为模板，利用柔性碳链成功实现了对抗菌肽不同肽链之间的排列、协作和成孔活性的调控，找到了能够有效杀菌的最佳分子设计构型。这些结果为理解一些相关的细胞膜生物物理现象提供思路，并对设计高效、低毒和低耐药性的新型抗菌药物提供了重要的指导。在项目支持下，我们共在国际知名学术期刊上发表研究论文28篇（其中一区论文10篇，二区论文9篇）；培养博士研究生5名（毕业1名，在读4名），硕士研究生15名（毕业8名，在读7名）；获得江苏省科学技术二等奖一项（2019年，排名3/4）。

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