细胞内吞路径中与膜重构现象相关的协作机制研究

Endocytosis is the main manner for substances to enter or leave cells. However, the realization of endocytosis depends on the remodeling or shape deformation of biomembranes. In experiments, it is found that the remodeling behavior of the membrane in endocytosis is tightly associated with the formation of a network self-assembled by various kinds of proteins on the surface of the membrane and the cargo internalized by cells. However, the cooperation among cargo, protein network and the membrane remodeling in endocytosis, and the related interaction mechanism are still elusive. Here, we will investigate two key remodeling processes of biomembranes in endocytosis, the invagination of a patch of cell membrane and the formation of intralumenal vesicle of the endosome, by computer simulations. First, atomistic molecular dynamics simulations will be carried out to study the interaction between a single protein and a lipid bilayer. The simulation results can be used as the basis of the coarse-grained (CG) protein models. Next, CG proteins will be placed on the surface of the planar lipid bilayer or lipid nanotube, to fabricate the protein network with various structures. Then internalization of cargo by the lipid bilayer under the influence of the protein network will be examined by coarse-grained molecular dynamics. The emphasis of the simulations is placed on the relationship between the network structure and the change of membrane morphologies, the influence of the superposition or counteracting of local disturbing of single proteins on the deformation manner of the whole membrane, and the cooperation between proteins under the constraint of the network. Also, we will pay close attention to the association between the adsorption of cargo on the membrane surface and the formation of a protein network. These studies are helpful for the understanding of the nature of endocytosis and the interaction mechanism between proteins and biomembranes.

内吞是细胞进行物质交换的主要方式，而生物膜的重构是内吞完成的基础。因此开展内吞现象中膜重构机制的研究对于探索细胞的生命功能是非常重要的。实验发现，内吞路径中的膜重构现象和膜上多种蛋白质形成的网络结构以及膜包裹的外界货物密切相关。但三者之间的协作机制，特别是膜与蛋白质网络之间的相互作用机理尚不清楚。本项目将采用计算机模拟方法，以内吞路径中两个关键的膜重构过程（质膜的内陷和胞内体腔内小泡的形成）为例对内吞现象展开研究：以蛋白质与磷脂膜的全原子模拟结果为基础构造相应的粗粒化蛋白质模型，然后在平面膜或膜管上组装具有不同结构的蛋白质网络，再利用粗粒化模拟方法研究膜在蛋白质网络作用下对外界货物的内整化行为，特别是在此过程中蛋白质局部扰动与膜形变之间的关联性，不同蛋白质之间由于网络结构限制而产生的整体协作性和外界货物在膜上的吸附与蛋白质网络结构变化之间的影响。此项研究将有助于理解细胞内吞现象的物理本质。

细胞与外界进行物质交换是细胞生存的基础，而细胞膜是这一重要活动进行的关键场所。因此，探索这一过程中外界物质与细胞膜的相互作用机制，对于理解细胞的生物功能和开展相关的生物医药应用都具有重要意义。在本项目中，我们结合计算机模拟和实验方法，对细胞吞噬纳米颗粒现象、纳米颗粒对细胞膜的侵蚀穿透、以及多肽或纳米颗粒作用下的细胞膜重构（形变）机制等进行了研究。我们从“微运动”角度出发，研究了由于两者相互作用所诱导的纳米颗粒运动模式（平动或转动）变化及膜结构和力学状态的变化，发现了由于不对称配体修饰所导致的纳米颗粒在细胞表面上的自发旋转行为、柔性药物分子在穿膜过程中的构型塌缩和运动模式变化、膜诱导的带同电性纳米颗粒的反常协作内吞、由于纳米颗粒之间的协同所带来的对膜物理侵蚀机制变化、以及利用脂质分子与纳米颗粒的界面相互作用来实现了对细胞膜形貌变化的调控等。此外，我们还发现，在以蜂毒肽为例的多肽与细胞膜的相互作用过程中，蜂毒肽会通过形成聚集体来非对称地从脂双层中抽离磷脂分子，从而降低蜂毒肽在膜上的成孔自由能势垒。在此基础上，我们以蜂毒肽和石墨烯为建构单元，设计了具有特定结构的多肽-纳米复合体，利用协同效应增强两者对细胞膜的侵蚀作用，初步实现了对蜂毒肽跨膜成孔生物功能的调控。我们的这些研究成果为理解细胞吞噬相关的生物现象提供了思路，并为抗癌、抗菌纳米药物的设计提供了相应的理论基础。在项目支持下，我们在Small、Carbon等国际知名期刊上发表学术论文16篇（其中一区论文4篇，二区论文7篇，RSC杂志特邀论文1篇）；培养硕士研究生9名；共同指导一名本科学生在江苏省高校第十四届大学生物理及实验科技作品创新竞赛中获得一等奖。

内容获取失败，请点击重试