典型有机磷酸酯阻燃剂的跨膜机制及其与关键蛋白的相互作用

Organophosphorus flame retardants (OPFRs) are considered as emerging pollutants because of their increased use after polybrominated diphenyl ethers (PBDEs) bans. OPFRs can diffuse out into surroundings relatively easily by volatilization, leaching and/or abrasion since they are not covalently bound to host materials. Compared with PBDEs, OPFRs have received little attention with regard to human exposure and potential toxicological effects. Therefore, it is of great importance to study the mechanism of toxicological effects caused by OPFRs and their structure-activity relationships for the interactions. In this project, based on the mechanism of toxicity, combined the high-throughput omics and computational toxicology, the molecular simulation and quantum chemical calculation will be used to obtain the molecular structural descriptors of OPFRs (such as binding energy, the frontier orbital energy), to discuss the structure characteristics of OPFRs (such as the types and location of substituents) for the interactions. Additionally, the quantitative structure-activity relationships between OPFRs and their toxicity will be established, and the computational toxicology model for predicting the toxicity pathways will be developed. This program will be conducive to understand the mechanism for OPFRs compounds, and can provide the theory basis for their pollution prevention and control.

有机磷酸酯阻燃剂(OPFRs)作为溴系阻燃剂的替代产品，其生产和使用量均有大幅增长。释放到环境中的OPFRs具有一定的生态风险性，因此有必要深入研究其毒理效应。本项目基于毒性作用机制，以毒性通路紊乱为观察目标和关键靶点，结合高通量组学和计算毒理学技术，通过分子模拟和量子化学(基于密度泛函理论DFT)计算，探讨影响OPFRs跨膜转运机制的典型分子结构特征，建立OPFRs结构-毒性间的构效关系，发展快速高通量筛选OPFRs污染物的计算毒理学模型，并为其污染预防和控制提供理论依据。

作为多溴联苯醚（PBDEs）的主要替代品，有机磷酸酯（OPEs）阻燃剂凭借优良的阻燃和增塑特性，其生产和使用量逐年增加。OPEs不与主体材料化学键合，从而更易通过挥发、浸出或磨损等方式扩散到环境介质中，是一类新型环境污染物。因此，有必要深入研究OPEs的毒理学效应，为该类化合物的管控提供相关数据。在国家自然科学基金的资助下，本项目结合电化学传感技术和计算毒理学，研究了典型OPEs与模拟生物膜间的作用机制，揭示了影响生物膜的化合物关键结构特征，发展了预测OPEs膜损伤的定量构效关系（QSAR）模型。在此基础上，结合毒理学大数据检索、传统毒理学和系统生物学等技术，筛选出关键生物靶标，较为全面地明确了OPEs的关键毒性通路，并阐明其毒作用机制。结果表明，电负性强的OPEs（如芳环取代的OPEs）更容易侵入膜内层，破坏膜结构，造成膜损伤。多组学数据的整合分析发现，典型OPEs磷酸三苯酯（TPP）会影响氧化应激、导致细胞凋亡，进而造成细胞微观结构损伤（生物膜和线粒体结构损伤）和脂质代谢紊乱等。进一步针对典型毒性效应中的关键靶标和毒性通路的研究发现，TPP会显著影响过氧化物酶体增殖活化受体（PPAR1）、G蛋白偶联雌激素受体（GPER）和甲状腺激素受体（TRβ）等关键受体相关通路，干扰脂质代谢、诱导细胞凋亡和造成甲状腺激素代谢异常等。本研究结果可为有机化学品生态风险评价和管理提供重要的数据支持，具有重要的理论和现实意义。

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