典型有机磷酸酯阻燃剂对DNA功能基因的损伤机制和构效关系研究

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基本信息

  • 批准号：
    21107136
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    24.0万
  • 负责人：
    李斐
  • 依托单位：
    中国科学院烟台海岸带研究所
  • 学科分类：
    B0601.理论环境化学
  • 结题年份：
    2014
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2014-12-31

项目摘要

有机磷酸酯类(OPEs)阻燃剂可与DNA作用，引起DNA损伤和突变，诱发癌症和肿瘤。因此，研究OPEs对DNA功能基因的损伤机制和构效关系具有重要意义。本项目以抑癌基因p53为目标功能基因，测定OPEs与p53基因的结合常数；结合分子模拟与体外实验，研究OPEs与p53基因间的相互作用机制，阐明OPEs的结构特征(如：取代基种类、位置等)对两者相互作用的影响规律；采用密度泛函理论，计算OPEs化合物的分子结构描述符(如：结合能、前线轨道能、表面静电势等)，建立OPEs与p53基因间相互作用(包括：疏水作用、电子给体-受体相互作用、氢键和静电作用等)的衡量体系；发展OPEs与DNA结合常数的理论预测模型，阐明影响OPEs与p53基因相互作用的典型分子结构特征。本项目有助于揭示OPEs类化合物的遗传毒性作用机制，并可为其污染预防和控制提供理论依据。

结项摘要

有机磷酸酯阻燃剂(OPFRs)作为溴系阻燃剂的替代产品，广泛应用于建材、纺织、化工和电子等行业，其生产和使用量均有大幅度增长。由于是添加型阻燃剂，释放到环境中的OPFRs必将产生一系列的生态风险，它们所引起的环境问题正逐步得到研究者的关注。因此，有必要深入研究OPFRs的生态毒理学效应，为该类化合物的污染预防和控制管理提供依据。在基金项目的资助下，课题组通过分子模拟和体外实验，研究了OPFRs对抑癌基因p53及其表达蛋白间的相互作用，揭示了两者间的相互作用机制，定量表征了OPFRs化合物与p53间的关键相互作用，发展了预测OPFRs对基因损伤和蛋白表达量影响的计算毒理学模型。紫外和荧光光谱的结果表明，OPFRs可能以嵌插或沟槽结合的方式作用于p53基因片段，造成DNA损伤，破坏其双螺旋结构。分子对接的结果显示，OPFRs与p53间存在氢键、疏水和π-π相互作用。基于机理构建的定量结构-活性相关(QSAR)模型具有较好的拟合优度、稳健性和预测能力。对模型进行机理解释发现，OPFRs与p53基因片段结合常数值与结合位点数目和分子的静电势紧密相关。由于具有较低q-值的OPFRs分子具有较强的氢键碱度，更容易接受质子，相应的较易形成氢键，显示较强的结合能力。该研究结果可以预测不同结构OPFRs与生物标志物p53的相互作用，该方法成本低廉、简便而快速，能够大量节省实验测试所需的人力、费用和时间，可以为有机化学品生态风险评价和管理提供重要的数据支持，具有重要的理论和现实意义。

项目成果

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  • 期刊：
    武汉大学学报(信息科学版)
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  • 作者：
    王星星;李斐;郝卫峰;张胜凯;杨元德
  • 通讯作者：
    杨元德

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
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          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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