Cyclin B2/CDK1通过APC/CCDH1调控卵母细胞减数分裂恢复的机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    31900593
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    24.0万
  • 负责人：
    李建
  • 依托单位：
    北京大学
  • 学科分类：
    C1206.生殖细胞及性别决定
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Maturation-promoting factor (MPF), which is classically recognized to consist of Cyclin B1 and Cyclin-dependent kinase 1(CDK1), promotes the resumption of meiosis directly in mammalian oocytes. We previously reported that conditional knockout of Cyclin B1 had no effect on meiosis I progression in mouse oocytes because Cyclin B2 compensated for Cyclin B1’s function, and knockout of Cyclin B2 prevented the meiotic resumption instead. So, it is of great significance to study the function of Cyclin B2 in regulation of meiotic resumption. ..Our preliminary results show that Cyclin B1 is declined dramatically in Cyclin B2-null oocytes, and supplement of stable Cyclin B1 can rescue and promote meiotic resumption. It is indicated that Cyclin B2/CDK1 may affect the stability of Cyclin B1 through regulating the activity of anaphase-promoting complex/cyclosome (APC/C), the upstream of Cyclin B1. ..In this project, using Cyclin B2 knockout and Cyclin B1 conditional knockout mice, we expect to study the mechanism of MPF regulation by Cyclin B2/CDK1-APC/C pathway, and to investigate the interaction between Cyclin B2 and CDH1, the co-activator of APC/C. The project will not only reveal the role of Cyclin B2/CDK1 in regulation of oocyte meiotic resumption, but also provide new theoretical reference for clinical therapy of female reproductive disease.
成熟促进因子MPF一直被认为是由CyclinB1和CDK1所构成。我们已报道：CyclinB1的敲除并不影响小鼠卵母细胞减数分裂的恢复，而CyclinB2的敲除反而阻滞了减数分裂的恢复。因此，研究CyclinB2在减数分裂恢复中的功能具重要意义。我们的预实验表明：CyclinB1在敲除CyclinB2的卵母细胞中发生了显著下调，补充CyclinB1可以促进减数分裂的恢复。这提示我们：CyclinB2/CDK1可能通过调控后期促进复合物APC/C的活性影响了CyclinB1的稳定性。本项目拟利用CyclinB2敲除和CyclinB1条件性敲除小鼠模型，研究CyclinB2/CDK1通过APC/C来调控MPF活性的分子机制，探讨CyclinB2与APC/C激活因子CDH1的作用关系。本项目不仅可揭示CyclinB2调控卵母细胞减数分裂恢复的分子机制，也可为临床女性生殖疾病的诊疗提供新的参考。

结项摘要

本项目基于CyclinB2敲除卵母细胞减数分裂恢复严重受阻及其卵母细胞中的后期促进复合物APC/C活性升高的表型提出了CyclinB2/CDK1可能通过影响APC/CCDH1活性调控了卵母细胞减数分裂的恢复这一科学假说。为了解答该科学问题，本项目对CyclinB2敲除卵母细胞的减数分裂进程、CDK1磷酸化状态、CyclinB1蛋白水平变化、后期促进复合物APC/C的活性、CDH1蛋白的磷酸化水平变化以及CyclinB2与CDH1的蛋白间互作进行了全面分析，并通过激活卵母细胞中的CDK1、上调CyclinB1的蛋白水平、改变CDH1的磷酸化状态来补救CyclinB2敲除卵母细胞减数分裂的恢复，进而通过质谱分析和磷酸化位点突变手段研究分析了CyclinB2/CDK1在CDH1蛋白上的具体磷酸化作用位点。通过本项目的研究，我们发现CyclinB2敲除卵母细胞生发泡中CyclinB1的蛋白过低是造成减数分裂恢复受阻的主要原因，进一步研究发现CyclinB2与CDH1之间存在特异性的蛋白互作并且CyclinB2表达变化会影响CDH1蛋白的磷酸化水平。本项目的研究结果揭示了在卵母细胞减数分裂恢复过程中，CyclinB2/CDK1复合体通过影响CDH1的磷酸化状态调控了卵母细胞中APC/CCDH1活性的分子机制。本项目的研究成果丰富了卵母细胞减数分裂成熟调控的分子机制，也为临床女性卵母细胞成熟障碍的病因寻找提供了新的参考。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Transient inhibition of CDK2 activity prevents oocyte meiosis I completion and egg activation in mouse
瞬时抑制 CDK2 活性可阻止小鼠卵母细胞减数分裂 I 的完成和卵子的激活
  • DOI：
    10.1002/jcp.30885
  • 发表时间：
    2022-09-26
  • 期刊：
    JOURNAL OF CELLULAR PHYSIOLOGY
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Li，Jian;Chang，Hao-Ya;Qian，Wei-Ping
  • 通讯作者：
    Qian，Wei-Ping
Overexpression of cyclin A1 promotes meiotic resumption but induces premature chromosome separation in mouse oocyte
细胞周期蛋白 A1 的过度表达促进减数分裂恢复，但诱导小鼠卵母细胞染色体过早分离。
  • DOI：
    10.1002/jcp.29612
  • 发表时间：
    2020-02-06
  • 期刊：
    JOURNAL OF CELLULAR PHYSIOLOGY
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Li, Jian;Dong, Feng;Qian, Wei-Ping
  • 通讯作者：
    Qian, Wei-Ping
The Cyclin B2/CDK1 Complex Conservatively Inhibits Separase Activity in Oocyte Meiosis II.
细胞周期蛋白 B2/CDK1 复合物保守抑制卵母细胞减数分裂 II 中的分离酶活性
  • DOI：
    10.3389/fcell.2021.648053
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Frontiers in cell and developmental biology
  • 影响因子：
    5.5
  • 作者：
    Li J;Zhang HY;Wang F;Sun QY;Qian WP
  • 通讯作者：
    Qian WP

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  • 作者：
    梁群;冯喜平;张坤;闫航;李建;侯晓
  • 通讯作者：
    侯晓

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

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本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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