Hippo信号转导通路中CK2对Yki/Yap的稳定性和活性调控机制的研究

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基本信息

  • 批准号：
    31171394
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    78.0万
  • 负责人：
    张雷
  • 依托单位：
    中国科学院分子细胞科学卓越创新中心
  • 学科分类：
    C1204.组织器官发育及体外构建
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

Hippo(Hpo)肿瘤抑制信号通路，通过抑制细胞增殖，促进细胞凋亡来控制器官发育的大小，其信号活性异常与癌症的发生关系密切。已有的研究表明，其通路活性主要是通过磷酸化调控其下游转录辅合因子Yki/Yap的转录活性实现的。迄今为止，关于促进Yki/Yap自身活性的因子未见报道。本项目利用蛋白免疫纯化技术，通过质谱分析，发现Casein Kinase II (CK2)的亚基能与Yki蛋白相互结合，并通过磷酸化Yki促进Yki的转录激活功能。我们将利用生化、细胞和遗传学手段，应用果蝇动物模型和哺乳动物肿瘤细胞系，在体外和体内深入研究CK2调节Yki/Yap活性的机制，鉴定重要的磷酸化位点，阐明CK2磷酸化调控Yki/Yap的生物学意义。研究将不仅深入了我们对Hpo信号通路下游转录调节机制的认识，而且丰富了我们对CK2功能的理解，为将来研究相关通路异常引发的癌症提供新的思路。

结项摘要

Hippo信号通路从果蝇到哺乳动物是高度保守的，它可以响应细胞内外生长及发育信号，通过调节细胞的增殖、生长、凋亡以及分化来控制组织器官的大小，Hippo信号通路失活可以导致组织的过度增生甚至癌变。Hpo, Salvador (Sav),Warts (Wts), 和Mats组成的激酶复合物被认为是该信号通路的核心，但是越来越多的研究表明Hpo并不是唯一参与Wts活性调控的激酶。Casein Kinase 2（CK2）是一个在不同物种间高度保守的,作用广泛的细胞凋亡抑制因子。我们的研究发现果蝇中CK2能够促进Hippo下游辅转录因子Yki的磷酸化水平上调和出核，从而抑制其靶基因的表达。通过生化以及果蝇体内实验，我们证明CK2在遗传学上定位于Wts的上游，其对Yki的磷酸化也是完全依赖于Wts的，体外的激酶反应实验证实CK2可以直接增强Wts的激酶活性，而且CK2过表达可以抑制由Hpo失活引起的组织的过度生长的现象。我们的研究也发现抑制CK2的表达强烈地引起细胞凋亡的同时却能诱导Hippo靶基因的上调，可见CK2在组织的生长以及稳态的维持中扮演着双重的角色。总之，我们的研究发现了CK2激酶是一个新的参与Hippo信号通路调控的因子，它发挥细胞凋亡抑制因子功能的同时也会调控相反的生命过程。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Drosophila Casein Kinase 2 (CK2) Promotes Warts Protein to Suppress Yorkie Protein Activity for Growth Control
果蝇酪蛋白激酶 2 (CK2) 促进疣蛋白抑制约克蛋白活性以控制生长
  • DOI：
    10.1074/jbc.m114.580456
  • 发表时间：
    2014-11-28
  • 期刊：
    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Hu, Lianxin;Huang, Hongling;Zhang, Lei
  • 通讯作者：
    Zhang, Lei
Brahma is essential for Drosophila intestinal stem cell proliferation and regulated by Hippo signaling.
Brahma 对于果蝇肠道干细胞增殖至关重要，并受 Hippo 信号传导调节
  • DOI：
    10.7554/elife.00999
  • 发表时间：
    2013-10-15
  • 期刊：
    eLife
  • 影响因子：
    7.7
  • 作者：
    Jin Y;Xu J;Yin MX;Lu Y;Hu L;Li P;Zhang P;Yuan Z;Ho MS;Ji H;Zhao Y;Zhang L
  • 通讯作者：
    Zhang L
A novel partner of Scalloped regulates Hippo signaling via antagonizing Scalloped-Yorkie activity
Scalloped 的新伙伴通过拮抗 Scalloped-Yorkie 活性来调节 Hippo 信号传导
  • DOI：
    10.1038/cr.2013.120
  • 发表时间：
    2013-10-01
  • 期刊：
    CELL RESEARCH
  • 影响因子：
    44.1
  • 作者：
    Guo, Tong;Lu, Yi;Zhang, Lei
  • 通讯作者：
    Zhang, Lei
Suppressor of Deltex mediates Pez degradation and modulates Drosophila midgut homeostasis.
Deltex 抑制剂介导 Pez 降解并调节果蝇中肠稳态。
  • DOI：
    10.1038/ncomms7607
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Nature Communications
  • 影响因子：
    16.6
  • 作者：
    Wang Chao;Zhang Wenxiang;Yin Meng-Xin;Hu Lianxin;Li Peixue;Xu Jiajun;Huang Hongling;Wang Shimin;Lu Yi;Wu Wenqing;Ho Margaret S;Li Lin;Zhao Yun;Zhang Lei
  • 通讯作者：
    Zhang Lei
Bantam is essential for Drosophila intestinal stem cell proliferation in response to Hippo signaling
Bantam 对于果蝇肠干细胞响应 Hippo 信号的增殖至关重要
  • DOI：
    10.1016/j.ydbio.2013.11.008
  • 发表时间：
    2014-01-15
  • 期刊：
    DEVELOPMENTAL BIOLOGY
  • 影响因子：
    2.7
  • 作者：
    Huang, Hongling;Li, Jinhui;Zhang, Lei
  • 通讯作者：
    Zhang, Lei

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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