Hippo信号转导途径中Hippo蛋白激酶的活性调节机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    30971646
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    32.0万
  • 负责人：
    张雷
  • 依托单位：
    中国科学院分子细胞科学卓越创新中心
  • 学科分类：
    C1204.组织器官发育及体外构建
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31

项目摘要

Hippo（Hpo）肿瘤抑制信号转导通路，能通过协调细胞生长、增殖和凋亡来控制器官发育的大小，其信号活性异常与癌症发生密切相关。Hippo蛋白激酶在Hpo信号转导通路中起着关键作用，但其活性调控机理知之甚少。本项目利用遗传学筛选方法结合蛋白免疫纯化技术，寻找、分离和鉴定调节Hpo蛋白激酶活性的Hpo信号通路新成员。我们已经找到一个磷酸酶（Cdc14）。初步的生化、细胞和遗传试验结果证明，Cdc14 能结合Hpo蛋白，并对Hpo信号起调控作用，是个潜在的肿瘤抑制基因。我们将利用体外实验和动物模型，进一步深入研究Cdc14对Hpo激酶的调控功能，并结合对Hpo蛋白的自身磷酸化激活、二聚体形成和细胞核、质穿梭的研究，阐明Hpo蛋白激酶的活性调节机制。研究将不仅深入我们对Hpo信号通路调节机制的认识，回答发育生长调控的基本问题，并为将来研究Hippo信号转导异常引发的癌症提供思路。

结项摘要

Hippo (Hpo)信号通路通过调节细胞的增殖和凋亡来控制组织器官的大小。尽管Hpo蛋白激酶的功能是很保守的，但对Hpo激酶活性的调节机制还知之甚少。我们根据Hpo蛋白的结构信息制作了Hpo的多个重要位点的突变体，通过分析这些突变体在体内和体外实验中对Hpo激酶活性的影响，我们发现Hpo N端激酶结构域的二聚以及C端SARAH结构域的二聚对Hpo的激酶活性都有着重要影响。Hpo的M242E突变体可以使Hpo的激酶结构域二聚的构象发生改变，阻止了Hpo T195位点的自我磷酸化，因此，Hpo的激酶活性被破坏。此外，Hpo C端SARAH结构域的突变体I634D可以破坏Hpo SARAH结构域的二聚，I634D突变体也显示出减弱的Hpo激酶活性。我们还发现Hpo C端含有两个出核信号序列，可以促进Hpo的细胞质定位，这种胞质定位有利于保持Hpo的激酶活性。总之，我们的结果表明Hpo的二聚和核质穿梭对Hpo蛋白激酶的生物学功能有着重要意义，同时还说明，构象正确的激酶结构域二聚体形成是Hpo自我磷酸化激活的必要条件。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Transduction of the Hedgehog signal through the dimerization of Fused and the nuclear translocation of Cubitus interruptus.
通过 Fused 的二聚化和 Cubitus Interruptus 的核转位来转导 Hedgehog 信号
  • DOI：
    10.1038/cr.2011.136
  • 发表时间：
    2011-10
  • 期刊：
    Cell research
  • 影响因子：
    44.1
  • 作者：
  • 通讯作者：
Hippo signaling: A hub of growth control, tumor suppression and pluripotency maintenance
Hippo 信号传导：生长控制、肿瘤抑制和多能性维持的枢纽
  • DOI：
    10.1016/j.jgg.2011.09.009
  • 发表时间：
    2011-10-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF GENETICS AND GENOMICS
  • 影响因子：
    5.9
  • 作者：
    Yin, Mengxin;Zhang, Lei
  • 通讯作者：
    Zhang, Lei
Dimerization and Cytoplasmic Localization Regulate Hippo Kinase Signaling Activity in Organ Size Control
二聚化和细胞质定位调节器官大小控制中的河马激酶信号活性
  • DOI：
    10.1074/jbc.m111.310334
  • 发表时间：
    2012-02-17
  • 期刊：
    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Jin, Yunyun;Dong, Liang;Zhang, Lei
  • 通讯作者：
    Zhang, Lei

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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