Tip60乙酰化组蛋白H4对c-Jun/ATF2转录活性及神经元凋亡的调控

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31171021
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    68.0万
  • 负责人：
    袁忠民
  • 依托单位：
    广州医科大学
  • 学科分类：
    C0901.分子与细胞神经生物学
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

染色质重塑和转录因子协同调控基因表达。我们已经证明c-Jun/ATF2二聚体转录激活c-jun、atf3及dp5靶基因，促神经元凋亡，但协同调控转录与凋亡的染色质重塑事件尚不清楚。预实验显示凋亡时，组蛋白H4(Lys5)乙酰化且出现在c-jun、atf3及dp5启动子上。抑制JNK/c-Jun抑制H4乙酰化。进一步证明凋亡条件下，c-Jun和乙酰转移酶Tip60相互作用。由此我们提出：神经元凋亡时，Tip60结合c-Jun乙酰化H4使染色质重塑，协同c-Jun/ATF2调控转录及凋亡。本项目拟采用ChIP、BiFC、定量PCR等方法，获得Tip60和c-Jun相互作用、乙酰化H4调控c-Jun/ATF2转录及凋亡的直接证据。本项目将首次阐明Tip60调控c-Jun/ATF2转录活性及神经元凋亡的新机制，为确立c-Jun/ATF2、Tip60及关键染色质重塑事件作为治疗新靶点，提供科学依据。

结项摘要

JNK依赖的c-Jun/ATF2激活是神经元凋亡发生的关键机制。我们发现，不同种类的组蛋白去乙酰化酶抑制剂(Histone deacetylase inhibitors, HDACIs)包括trichostatin A（TSA）、suberoylanilidehydroxamic acid（SAHA）、Valproic acid（VPA）、M344都能抑制JNK/c-Jun活性及神经元凋亡，而抑制组蛋白乙酰化酶(Histone acetylase)如p300、GCN5及Tip60无此效应。进一步研究发现，HDACIs通过转录抑制MKK7而不是MKK4抑制了JNK/c-Jun活性及神经元凋亡。同样的，在交感神经系统肿瘤神经母细胞瘤细胞和中枢系统神经胶质瘤中， HDACIs也抑制MKK7但抑制JNK/c-Jun介导的增殖。小分子干扰及抑制剂的结果表明，沉默HDAC6表达或阻断其活性抑制了MKK7表达、JNK/c-Jun活性及神经元凋亡，而过表达MKK7-JNK拮抗了HDACI的抗凋亡效应。本研究首次阐明MKK7是可诱导的基因，其表达依赖HDAC6的去乙酰化酶活性；HDACI通过抑制MKK7可有效抑制JNK-c-Jun介导的神经元凋亡及神经系统肿瘤细胞的增殖，而且FDA批准的l临床用药SAHA、VPA在手中。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（2）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
trichostatin A对多巴胺能神经细胞的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    广东医学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    梁建峰;伍健伟;何伟文;袁忠民
  • 通讯作者：
    袁忠民
HDAC inhibitors suppress c-Jun/Fra-1-mediated proliferation through transcriptionally downregulating MKK7 and Raf1 in neuroblastoma cells.
HDAC 抑制剂通过转录下调神经母细胞瘤细胞中的 MKK7 和 Raf1 来抑制 c-Jun/Fra-1 介导的增殖
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.6797
  • 发表时间：
    2016-02-09
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    He W;Wu Y;Tang X;Xia Y;He G;Min Z;Li C;Xiong S;Shi Z;Lu Y;Yuan Z
  • 通讯作者：
    Yuan Z
组蛋白去乙酰化酶抑制剂对胶质瘤细胞增殖及MKK7表达的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    肿瘤防治研究2016年第43卷第1期 Cancer Res Prev Treat,2016,Vol.43,No.1
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    曾敏灵;唐晓梅;伍燕娜;何国振
  • 通讯作者：
    何国振
组蛋白去乙酰化酶抑制剂抑制神经胶质瘤细胞增殖的机制研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    中华神经医学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    伍健伟;梁建峰;袁忠民
  • 通讯作者：
    袁忠民

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其他文献

通过抑制ATM上调Bim促进小脑颗粒神经元凋亡
  • DOI：
    10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ(med.sci).2019.0048
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    中山大学学报(医学版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘锶锶;曾淑莲;吴力强;黄紫燕;郅程;王业忠;袁忠民
  • 通讯作者：
    袁忠民
胶质瘤中MKK7与c-Jun磷酸化的表达及其相关性
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    肿瘤防治研究
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    郅程;赖妙玲;廖德贵;郝卓芳;王业忠;吴力强;刘锶锶;曾淑莲;黄紫燕;陈丹敏;袁忠民
  • 通讯作者：
    袁忠民
抑制HDAC4 减少JNK/c-Jun 活性及其依赖的神经元凋亡
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2018-09
  • 期刊：
    中山大学学报（医学版）
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    曹娅莉;吴力强;刘锶锶;王业忠;袁忠民
  • 通讯作者：
    袁忠民
Opposing roles for E2F1 in survival and death of cerebellar granule neurons
E2F1 在小脑颗粒神经元存活和死亡中的相反作用
  • DOI：
    10.1016/j.neulet.2011.05.045
  • 发表时间：
    2011-07
  • 期刊：
    Neuroscience Letters
  • 影响因子：
    2.5
  • 作者：
    袁忠民
  • 通讯作者：
    袁忠民

其他文献

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    2009
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  • 项目类别：
    面上项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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