SIRT6调控心肌肥大的分子机制研究
项目介绍
AI项目解读
基本信息
- 批准号:81072641
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:38.0万
- 负责人:
- 依托单位:
- 学科分类:H3502.心脑血管药物药理
- 结题年份:2013
- 批准年份:2010
- 项目状态:已结题
- 起止时间:2011-01-01 至2013-12-31
- 项目参与者:叶建涛; 喻珊珊; 蔡轶; 陈少锐; 陈艳芳; 陈健文; 乐康; 汪煜华; 陈溪;
- 关键词:
项目摘要
心肌肥大是心血管疾病的独立危险因素,组蛋白修饰在心肌肥大和心衰中的作用日益引起人们关注。我们利用心肌肥大模型对Ⅲ型组蛋白去乙酰化酶Sirtuins家族7个成员进行筛选发现SIRT6是变化最为明显的亚型。在PE诱导的心肌细胞肥大模型和腹主动脉缩窄高血压大鼠心肌肥大后期及冠脉结扎致大鼠心梗心衰模型SIRT6mRNA及蛋白表达水平明显下降,提示SIRT6可能对心肌肥大及心衰有负性调控作用。EMSA实验显示PPARα激动剂非诺贝特或过表达转录辅激活因子PGC-1α增加了SIRT6的DNA结合活性,提示PPARs可能参与调控。本课题将进一步利用CHIP、启动子缺失突变、报告基因等方法寻找与SIRT6相互作用且与心肌肥大密切相关的靶蛋白并探讨对靶基因转录调节,并通过过表达突变型SIRT6造成酶活性缺失,探讨SIRT6影响心肌肥大的转录调控机制,为确立SIRT6作为心肌肥大治疗的新靶点提供充分的科学依据
结项摘要
本课题研究工作按计划实施,顺利完成。(1)首先,我们通过筛选发现Sirtuins家族成员SIRT6在心肌肥大的模型中变化最为明显,通过构建SIRT6及其酶突变体质粒和SIRT6的RNA干扰序列,系统地研究了SIRT6对心肌细胞肥大的影响,发现过表达SIRT6的野生型质粒能够抑制AngⅡ诱导的心肌细胞肥大,过表达其酶突变体质粒H133Y则无此效应,而在心肌细胞中特异性沉默SIRT6则能够模拟AngⅡ的作用诱导心肌肥大的发生,进一步明确了SIRT6在心肌肥大病理过程中的重要作用;(2)在此基础上,我们进一步利用免疫共沉淀、报告基因等方法研究SIRT6抑制心肌肥大的调控机制,发现在心肌细胞中SIRT6与NFκB催化亚基p65发生相互作用,并且这种相互作用能被AngⅡ增强;阻断NFκB能够抑制SIRT6基因沉默诱导的心肌细胞肥大;此外,过表达SIRT6可抑制NFκB报告基因的活性。我们已在药理学权威杂志British Journal of Pharmacology上发表了这一部分的研究结果,并得到了该杂志编辑和审稿人的高度肯定;(3)作为Ⅲ型组蛋白去乙酰化酶Sirtuins家族主要特点是NAD依赖性,Nmnat2是NAD合成的限速酶。我们通过研究SIRT6的上游Nmnat2在心肌肥大中的功能及机制,发现过表达Nmnat2的野生型质粒能够抑制AngⅡ诱导的心肌细胞肥大,且此效应依赖于其NAD合成活性。沉默了SIRT6能够明显逆转Nmnat2的心肌保护作用,结果我们已经发表在FEBS Letters等杂志上;(4)建立了腺病毒细胞转染技术,发现心肌细胞转染Ad-RIP140后,可抑制脂肪酸代谢、线粒体氧化磷酸化、葡萄糖代谢以及线粒体膜电位,增加细胞内自噬, 转染PGC-1α可减弱此作用,从心肌细胞调控能量代谢调节角度解释了SIRT6的作用,研究结果已发表在Mol Cell Endocrinol等杂志上。. 通过本课题的实施,我们揭示 了SIRT6参与心肌肥大的上下游调节机制及相关的信号分子,明确了SIRT6通过酶活性依赖性方式参与心肌肥大的抑制性调节,且与能量代谢关系密切。提示SIRT6有可能作为心肌肥大治疗的潜在靶点。在SCI收录杂志论文发表发表标注本基金号的研究论文13篇,中文核心期刊3篇,培养博士研究生3人,硕士研究生2人,达到或超过了课题的预期目标
项目成果
期刊论文数量(17)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
(E)-1-(4-ethoxyphenyl)-3-(4-nitrophenyl)-prop-2-en-1-one suppresses LPS-induced inflammatory response through inhibition of NF-kappa B signaling pathway
(E)-1-(4-乙氧基苯基)-3-(4-硝基苯基)-prop-2-en-1-one 通过抑制 NF-kappa B 信号通路抑制 LPS 诱导的炎症反应
- DOI:--
- 发表时间:2013
- 期刊:International Immunopharmacology
- 影响因子:5.6
- 作者:Xu, Jian;Jia, Yan-Yan;Chen, Shao-Rui;Ye, Jian-Tao;Bu, Xian-Zhang;Hu, Yun;Ma, Yun-Zi;Guo, Jin-Lei;Liu, Pei-Qing
- 通讯作者:Liu, Pei-Qing
Tanshinone IIA suppresses cholesterol accumulation in human macrophages:
丹参酮 IIA 抑制人类巨噬细胞中胆固醇的积累:
- DOI:--
- 发表时间:2014
- 期刊:The Journal of Lipid Research
- 影响因子:--
- 作者:liu z liup*
- 通讯作者:liu z liup*
HDL cholesterol in cardiovascular diseases: The good, the bad, and the ugly?
高密度脂蛋白胆固醇与心血管疾病:好、坏、丑陋?
- DOI:10.1016/j.ijcard.2013.07.210
- 发表时间:2013-10-09
- 期刊:INTERNATIONAL JOURNAL OF CARDIOLOGY
- 影响因子:3.5
- 作者:Xu, Suowen;Liu, Zhiping;Liu, Peiqing
- 通讯作者:Liu, Peiqing
PARP-2 knockdown protects cardiomyocytes from hypertrophy via activation of SIRT1
PARP-2 敲低通过激活 SIRT1 保护心肌细胞免于肥大
- DOI:10.1016/j.bbrc.2012.11.132
- 发表时间:2013-01-18
- 期刊:BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
- 影响因子:3.1
- 作者:Geng, Biao;Cai, Yi;Liu, Peiqing
- 通讯作者:Liu, Peiqing
SIRT6在血管紧张素Ⅱ诱导心肌肥大中的表达研究
- DOI:--
- 发表时间:2013
- 期刊:今日药学
- 影响因子:--
- 作者:喻珊珊;刘培庆
- 通讯作者:刘培庆
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其他文献
PPAR -α激活对ET - 1诱导的心肌肥大和转录因子NFATc4的影响
- DOI:--
- 发表时间:--
- 期刊:中国病理生理杂志 2009, 25 (6) : 1046 - 1050
- 影响因子:--
- 作者:刘培庆
- 通讯作者:刘培庆
SIRT6通过调节eNOS抑制心肌肥大的机制研究
- DOI:--
- 发表时间:2015
- 期刊:中山大学学报(医学科学版)
- 影响因子:--
- 作者:黄小阳;李卓明;刘志平;刘培庆
- 通讯作者:刘培庆
药物筛选新技术及其应用进展
- DOI:--
- 发表时间:2015
- 期刊:分析测试学报
- 影响因子:--
- 作者:刘翠;杨书程;李民;刘培庆;陈缵光;张仁伟
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- DOI:--
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- 期刊:中华危重病急救医学
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其他文献
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