组蛋白去甲基化酶JMJD3调控病理性心肌肥大的表观修饰机制研究

Histone modification and DNA methylation, two major types of epigenetic modifications which are reversible, remain potentially important pathogenic mechanisms in diseases and conceivably represent therapeutic targets. Pathological myocardial hypertrophy demonstrates obvious epigenetic features. Our previous studies have systemically identified the role of class III HDAC sirtuins (SIRTs) represent in pathological myocardial hypertrophy. Recently, our preliminary studies indicate that histone demethylase JMJD3 also plays a pivotal regulatory role in the development of myocardial hypertrophy, dependent on its enzyme activity. In particular, JMJD3 combinds to the gene promoter regions of β-MHC, which is regarded as an important biomarker for cardiac function. In this proposed study, the regulation of JMJD3 in pathological myocardial hypertrophy will be investigated by focusing on its interplay with histone modification and DNA methylation, including: 1) to test the involvement of histone modification and DNA methylation in the regulation of JMJD3 in β-MHC transcription and expression; 2) to investigate whether or not JMJD3 alters DNA methylation and β-MHC transcription through regulating H3K27 methylation. By investigating the effects and mechanisms of JMJD3-induced histone demethylation on target genes DNA methylation, the study will pave the way to the therapeutic strategies and potential targets of pathological myocardial hypertrophy via epigenetic modifications.

组蛋白修饰和DNA甲基化是两种重要的表观修饰方式，是表观遗传学的核心内容，具有潜在可逆性及可干预性。病理性心肌肥大具有明显的表观遗传特征。我们既往对Ⅲ类组蛋白去乙酰化SIRTs家族与心肌肥大的关系进行了系统研究，近期研究又发现组蛋白去甲基化酶JMJD3也以酶活性依赖性方式诱导心肌肥大，并且与心功能密切相关的β-MHC基因启动子区域的结合明显增加。本课题将从组蛋白甲基化修饰对DNA甲基化调节角度，研究：1）JMJD3对β-MHC的转录及表达的影响是否涉及组蛋白甲基化及DNA甲基化2个方面？2）利用DNA甲基化芯片筛查过表达JMJD3模型动物与心肌肥大密切相关的基因，研究JMJD3是否通过降低组蛋白H3K27位点甲基化而调节DNA甲基化及其调节机制。通过本课题的实施，我们将明确JMJD3介导的组蛋白去甲基化对相关基因DNA甲基化调节及机制，从表观修饰角度探索病理性心肌肥大干预策略及潜在靶点。

组蛋白修饰和DNA甲基化是两种重要的表观修饰方式，是表观遗传学的核心内容，具有潜在可逆性及可干预性。病理性心肌肥大具有明显的表观遗传特征。本课题我们以组蛋白赖氨酸去甲基化酶JMJD3为主要目标，围绕着甲基化修饰与病理性心肌肥大的关系开展了系统研究，发现：1）JMJD3通过降低组蛋白H3K27的三甲基化水平､增加肥大基因β-MHC的表达，进而介导心肌肥大，由于β-MHC的低ATP酶活性，也提示JMJD3 可能介导了病理性心肌肥大向心衰发展过程；我们也发现JMJD3通过对氧化应激蛋白SESN2启动子区域H3K27的甲基化水平调节参与扩张型心肌病中的病理进程，说明JMJD3主要以表观遗传修饰模式参与病理性心肌损伤；2）为更全面客观地了解甲基化/去甲基化修饰在病理性心肌肥大中的调控机制，我们也对同时筛选出的与心肌肥大密切相关的精氨酸去甲基化酶JMJD6及精氨酸甲基化酶PRMT5进行了系统研究，发现JMJD6主要通过去甲基化p65的R149位点来减少p65入核，从而减弱NF-κB信号的活性，发挥负性调控心肌肥大作用；而PRMT5则通过对组蛋白H4R3me2s修饰调控靶基因Filip1L表达，促进β-catenin的泛素化-蛋白酶体途径降解过程，实现对β-catenin信号通路及下游靶基因的抑制；另外PRMT5也可以通过升高转录因子HoxA9的对称二甲基化水平和降低表达水平，抑制HoxA9与心肌肥大靶基因BNP启动子的结合，发挥抗心肌肥大作用。通过本课题的实施，我们明确了去甲基化酶JMJD3、JMJD6及精氨酸甲基化酶PRMT5分别以组蛋白及非组蛋白修饰不同模式参与病理性心肌肥大过程，由于对心肌肥大相关靶基因的调控不同，对心肌肥大可能产生协同或交互调控作用。本课题从表观遗传修饰及靶蛋白调节角度探索了病理性心肌肥大等心脏疾病的潜在干预靶点，也对病理性心肌肥大及慢性心衰提出了新的干预模式。

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