谷胱甘肽修饰携载siRNA-PARP1的纳米颗粒调控ROS介导小胶质细胞极化治疗缺血性脑损伤的机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81871031
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    56.0万
  • 负责人：
    李士勇
  • 依托单位：
    南昌大学
  • 学科分类：
    H0914.神经功能保护与功能调控
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

The primary goal of therapy for ischemic brain injury is to inhibit oxidative stress and inflammation damage in the ischemic penumbra. Many studies have shown that excessive production of oxygen free radicals (ROS), the increased number of M1 microglia (M1-MG) and decreased number of M2 microglia (M2-MG) induced by ROS can result in oxidative stress and inflammatory injury. Polyadenosine diphosphate ribose polymerase-1 (PARP1) plays an important role in microglial polarization. Our experiments have showed that glutathione (GSH)-modified nanoparticles carrying siRNA-PARP1 (GSH-NP/siRNA-PARP1) could clear ROS, increase the expression of Sirtuin 1 (SIRT1) and nuclear factor erythroid-derived factor 2 (Nrf2), inhibit the M2a-MG to M1-MG polarization, and reduce the number of M1-MG in microenvironment. To investigate whether PARP1/SIRT1/Nrf2 signaling is the key mechanism that ROS mediates the polarization of M2a-MG to M1-MG, we enhance or inhibit the expression of SIRT1 and Nrf2. To explore the mechanism of inhibiting oxidative stress injury, we analyze the changes of superoxide dismutase and glutathione peroxidase in ischemic penumbra. To investigate the mechanism of inhibiting inflammatory cascade injury, we analyze the change of M2a-MG, M1-MG cells and inflammatory cytokines in ischemic penumbra. We analyzed the relationship between GSH-NP/siRNA-PARP1 treatment, protection of dying neurons and improvement of neurological function, which provides a new treatment for ischemic brain injury.
抑制缺血半暗带的氧化应激反应和炎症损伤是治疗缺血性脑损伤的关键。研究表明：过量氧自由基（ROS）和ROS介导的小胶质细胞（MG）M1型极化是氧化应激、炎症损伤的主要原因。我们预实验发现：聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP1)调控ROS介导的M1型MG极化，谷胱甘肽修饰的携载siRNA-PARP1的纳米颗粒（GSH-NP/siRNA-PARP1）能清除ROS，能增加MG的SIRT1、Nrf2表达，能抑制M2a型MG向M1型MG极化。本项目拟干预SIRT1、Nrf2的表达，探讨PARP1/SIRT1/Nrf2信号调控ROS介导的M2a型MG极化为M1型MG的机制；分析氧化应激相关分子、M2a-MG、M1-MG细胞、炎症细胞和因子数量的变化，研究GSH-NP/siRNA-PARP1抑制氧化应激和炎症损伤的机制，分析其与保护濒死神经元、改善神经功能的关系，为缺血性脑损伤提供新的治疗方法。

结项摘要

针对缺血性脑损伤急性期，抑制氧化应激反应、减轻炎症损伤是保护濒死神经元的关键，也是本研究的主要内容。在体外实验，我们利用小胶质细胞的吞噬特性，将携载聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（poly ADP-ribose polymerase，PARP1）的小分子干扰RNA片段（poly ADP-ribose polymerase siRNA, siRNA-PARP1）的纳米颗粒递送到小胶质细胞内调控其极化；我们证实：PARP1是调控ROS介导的M2a-MG向M1-MG极化的关键信号分子，SIRT1/Nrf2是PARP1下游的关键信号。在体内实验，我们使用谷胱甘肽（Glutathione, GSH）修饰纳米载体携载siRNA-PARP1的纳米颗粒（GSH modified nanoparticles loaded with siRNA-PARP1, GSH-NP/siRNA-PARP1）。我们的结果表明，GSH-NP/siRNA-PARP1治疗①能够有效抑制氧化应激、炎症级联损伤的作用，能够有效保护濒死神经元；②能够减少脑梗死的体积、减少水肿体积，能够有效改善神经功能。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
Intrathecal Administration of Nanoclusters for Protecting Neurons against Oxidative Stress in Cerebral Ischemia/Reperfusion Injury
鞘内注射纳米簇保护神经元免受脑缺血/再灌注损伤中的氧化应激
  • DOI：
    10.1021/acsnano.9b06780
  • 发表时间：
    2019-11-01
  • 期刊：
    ACS NANO
  • 影响因子：
    17.1
  • 作者：
    Li, Shiyong;Jian, Dawei;Cai, Weibo
  • 通讯作者：
    Cai, Weibo
ImmunoPET imaging of CD38 expression in hepatocellular carcinoma using Cu-64-labeled daratumumab
使用 Cu-64 标记的 daratumumab 对肝细胞癌中 CD38 表达进行免疫 PET 成像
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    American Journal of Translational Research
  • 影响因子：
    2.2
  • 作者：
    Li Shiyong;Engl;Christopher G;Ehlerding Emily B;Kutyreff Christopher J;Engle Jonathan W;Jiang Dawei;Cai Weibo
  • 通讯作者：
    Cai Weibo
Spleen-Targeted Glabridin-Loaded Nanoparticles Regulate Polarization of Monocyte/Macrophage (M(o) /M(φ) ) for the Treatment of Cerebral Ischemia-Reperfusion Injury.
脾脏 — 靶向光甘草定 — 负载纳米颗粒调节单核细胞/巨噬细胞 (Mo/M Ï ) 的极化，用于治疗脑缺血 — 再灌注损伤
  • DOI：
    10.1002/adma.202204976
  • 发表时间：
    2022-09
  • 期刊：
    ADVANCED MATERIALS
  • 影响因子：
    29.4
  • 作者：
    Li, Shiyong;Wang, Ye;Wu, Miaojin;Younis, Muhsin H.;Olson, Aeli P.;Barnhart, Todd E.;Engle, Jonathan W.;Zhu, Xingen;Cai, Weibo
  • 通讯作者：
    Cai, Weibo
Spatiotemporal Distribution of Agrin after Intrathecal Injection and Its Protective Role in Cerebral Ischemia/Reperfusion Injury
鞘内注射后Agrin的时空分布及其对脑缺血/再灌注损伤的保护作用
  • DOI：
    10.1002/advs.201902600
  • 发表时间：
    2019-12
  • 期刊：
    Advanced Science
  • 影响因子：
    15.1
  • 作者：
    Li Shiyong;Wang Ye;Jiang Dawei;Ni Dalong;Kutyreff Christopher J.;Barnhart Todd E.;Engle Jonathan W.;Cai Weibo
  • 通讯作者：
    Cai Weibo
Aptamer-Conjugated Framework Nucleic Acids for the Repair of Cerebral Ischemia-Reperfusion Injury
适配体共轭框架核酸修复脑缺血再灌注损伤
  • DOI：
    10.1021/acs.nanolett.9b02958
  • 发表时间：
    2019-10-01
  • 期刊：
    NANO LETTERS
  • 影响因子：
    10.8
  • 作者：
    Li, Shiyong;Jiang, Dawei;Cai, Weibo
  • 通讯作者：
    Cai, Weibo

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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