Sox30基因在化学致肺癌过程中功能及机制的初步研究

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基本信息

  • 批准号：
    81172714
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    70.0万
  • 负责人：
    刘晋祎
  • 依托单位：
    中国人民解放军第三军医大学
  • 学科分类：
    H3007.卫生毒理
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

本项目拟在前期筛选并初步证明Sox30基因在大鼠肺癌模型和人肺癌组织中高甲基化、低表达失活的基础上，进一步开展Sox30基因调控和功能的研究： 第一，以化学致癌模型结合人体肺癌标本，分析该基因在肺癌发生发展中的甲基化动态变化和蛋白质表达，明确其甲基化在肿瘤发生中的作用以及与临床病理之间的关系。第二，进一步对Sox30突变和杂合性缺失进行分析，结合甲基化和蛋白质表达资料，阐明该基因在肺癌发生过程中DNA水平的失活机制。第三，从细胞生长/凋亡、细胞周期、细胞迁移等方面入手，分析该基因的主要功能。第四，分析在化学致癌过程中，Sox30基因高甲基化发生的调控机制，初步解析Sox30基因作为转录因子调控的下游关键基因或通路。为进一步深入研究该基因在胚胎发育、细胞分化、疾病发生等方面的工作奠定基础。

结项摘要

本项目在前期发现Sox30基因在肺癌组织中高甲基化的基础上，对其抑癌作用和机制进行了深入分析。我们的结果表明，该基因在正常组织中未甲基化(0/20)，而在肺癌肿瘤细胞中全部甲基化(9/9)，在肺癌病人中甲基化检出率为70.83% (85/120)。Sox30基因甲基化抑制其表达，在正常组织和癌旁组织中该基因表达，而在肺癌细胞和肺癌组织中表达下调或者不不表达。该基因表达与肿瘤类型(n=220, P=0.008)、临床分期明显相关性(n=220, P=0.024)；同时，其表达与NSCLC病人临床预后密切相关，是一个独立的预后因素(n=220, P=0.014, hazard ratio (HR)=0.816)；进一步分析发现，Sox30表达仅在肺腺癌（ADC）病人中是一个良好的预后因素(n=150, P=0.000, HR=0.405)。我们构建了Sox30基因差异表达细胞模型，功能分析发现其高表达后在体外能抑制肿瘤细胞生长、诱导细胞凋亡，体内移植瘤实验也证实其具有明显的抑癌作用；另一方面，利用siRNA技术降低其表达后，在体外和体内的抑癌作用均减弱，这充分表明该基因是一个典型的抑癌基因。机制分析发现，Sox30基因高表达后能够激活p53及其下游信号分子，SOX30蛋白可直接结合到p53启动子区CACTTTG (+115 to +121)序列转录调控p53基因的表达，同时阻断p53信号通路后该基因的抑癌作用明显降低，提示Sox30基因的抑癌作用依赖与p53信号通路。最后，我们系统分析了该基因对肿瘤转移的影响，结果发现Sox30基因表达后在体内和体外均能抑制肿瘤细胞转移，进一步分析发现Sox30基因可以显著抑制Wnt/β-catenin 信号通路分子的表达，其机理主要是SOX30蛋白通过与TCF竞争性结合ß-catenin抑制WNT/ß-catenin信号通路。我们的研究表明，Sox30基因是一个新的受甲基化调控基因，同时该基因是p53信号通路和WNT/ß-catenin信号通路新的调控蛋白，通过激活p53信号通路和抑制WNT/ß-catenin信号通路抑制肿瘤细胞生长和肿瘤转移。本研究为了解Sox30的功能和肺癌的发生机制提供了重要资料。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（1）
专利数量（0）
High expression of SOX30 is associated with favorable survival in human lung adenocarcinoma.
SOX30 的高表达与人肺腺癌的良好生存相关。
  • DOI：
    10.1038/srep13630
  • 发表时间：
    2015-09-02
  • 期刊：
    Scientific reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Han F;Liu W;Xiao H;Dong Y;Sun L;Mao C;Yin L;Jiang X;Ao L;Cui Z;Cao J;Liu J
  • 通讯作者：
    Liu J
Epigenetic regulation of sox30 is associated with testis development in mice.
Sox30 的表观遗传调控与小鼠睾丸发育相关
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0097203
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Han F;Dong Y;Liu W;Ma X;Shi R;Chen H;Cui Z;Ao L;Zhang H;Cao J;Liu J
  • 通讯作者：
    Liu J
SOX30, a novel epigenetic silenced tumor suppressor, promotes tumor cell apoptosis by transcriptional activating p53 in lung cancer.
SOX30 是一种新型表观遗传沉默肿瘤抑制因子，通过转录激活肺癌中的 p53 促进肿瘤细胞凋亡。
  • DOI：
    10.1038/onc.2014.370
  • 发表时间：
    2015-08-13
  • 期刊：
    Oncogene
  • 影响因子：
    8
  • 作者：
    Han F;Liu W;Jiang X;Shi X;Yin L;Ao L;Cui Z;Li Y;Huang C;Cao J;Liu J
  • 通讯作者：
    Liu J
High IGF2 expression is associated with poor clinical outcome in human ovarian cancer
IGF2 高表达与人类卵巢癌的不良临床结果相关。
  • DOI：
    10.3892/or.2015.4048
  • 发表时间：
    2015-08-01
  • 期刊：
    ONCOLOGY REPORTS
  • 影响因子：
    4.2
  • 作者：
    Dong, Yan;Li, Jianjun;Liu, Jinyi
  • 通讯作者：
    Liu, Jinyi
SOX30基因在结直肠癌中的表达与甲基化分析
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    癌变.畸变.突变
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    尹俐;刘文斌;曹佳;刘晋祎
  • 通讯作者：
    刘晋祎

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其他文献

肺癌中SOX30基因对PKP2基因表达的调控
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    2018
  • 期刊：
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  • 作者：
    栾志宇;韩飞;刘文斌;郝翔麟;赵佶;王丹丹;曹佳;刘晋祎
  • 通讯作者：
    刘晋祎

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
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研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
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AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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