基因退化与宿主适应：伤寒沙门菌等单一宿主沙门菌动物感染模型的构建

沙门菌是重要病原菌，可引起人伤寒病和胃肠炎。其中，伤寒沙门菌每年使1千600万人罹患伤寒病，其中60多万人死亡。伤寒沙门菌以人为单一宿主，不能感染动物，因此迄今无法用动物模型对其致病机制进行研究。我们认为，基因退化（包括基因删除和点突变造成的假基因）是伤寒沙门菌失去感染动物的根本原因。甲乙丙型副伤寒杆菌也导致伤寒样疾病，也程度不同地以人为单一或主要宿主。我们将用多宿主沙门菌定义沙门菌核心基因组，然后把伤寒沙门菌以及甲乙丙型副伤寒杆菌与之比较，找出退化的基因，探讨其在决定细菌宿主范围中的作用。同时，通过分子操作，使伤寒沙门菌等处于易于接受外来基因的状态（即，打开其遗传开关），经P22转导作用，把可能与决定宿主范围有关的基因导入到伤寒沙门菌等细菌中去。另一个平行的实验系统是鸡伤寒和鸡白痢沙门菌，用类似方法鉴定有关基因。构建前后的菌株将通过超高通量测序技术进行基因组序列比较，最终鉴定出有关基因。

首先，我们建立了“沙门菌核心基因组”，结果发表于《PLoS ONE》。完成了S. pullorum RKS5078的测序，文章发表于《Journal of Bacteriology》。对六型分泌系统T6SS进行了毒力方面的探讨，文章发表于《Journal of Basic Microbiology》。探讨了沙门菌质粒的进化，文章发表于《Infection, Genetics and Evolution》。S. typhimurium和S. typhi非常近缘，但是我们坚持二者应该被分类为各自独立的物种，文章发表于《Antonie van Leeuwenhoek Journal of Microbiology》。为探讨沙门菌宿主范围之遗传学基础，我们测序了S. pullorum 另一株CDC1983-67，文章发表于《PLoS ONE》。由于志贺菌(Shigella)与沙门菌近缘，对其假基因做了系统分析，结果发表于《PLoS ONE》。为阐明沙门菌Subgroup I的1400多血清型为何获得了感染温血动物的能力，我们测序了一株Salmonella houtenae，文章发表于《Standards in Genomic Sciences》。我们比较了11株S. typhimurium DT104，发现导致其多药耐药的基因多样，并非都是SGI1，文章发表于《Molecular Genetics and Genomics》。S. typhi和S. typhimurium之间已经有了清晰的遗传界限，我们在国际细菌系统学领域首次找到了能区分天然物种的清晰而又可数字化的分子指标，结果发表于《Genomics》。随后我们发现单谱系(monophyletic)沙门菌血清型之间都存在这样清晰的遗传界限。于是提出，沙门菌血清型相当于天然物种，文章发表于《BMC Genomics》。我们用几个关键基因区分沙门菌天然物种，文章发表于《PLoS ONE》。同时，我们继续探讨遗传开关在细菌新物种形成时的作用，文章发表于《DNA Repair》。我们发现不同菌株对环境中DNA摄取利用的效率是不同的，文章发表于《BMC Microbiology》。细菌新的物种一旦形成，其基因组就会保持相对稳定。我们首次从短序列的基因组位置这个侧面反映细菌基因组的保守性，文章刚刚发表于《PLoS ONE》。

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