运用量子、分子动力学研究辐射引起的OH自由基对DNA碱基的损伤

Understanding radiation damage to human DNA bases and reducing the risks involved from space radiation are of primary importance to human future space flight missions. We propose using quantum and molecular dynamics study of the reaction between OH radical with the DNA base Guanine and Adenine. These are one of the critical reactions causing base mutation(damage) by space radiation. Combining advanced parallel algorithms in electronic structure theory and reaction dynamics to elucidate　the OH radical attack on Guanine/Adenine at the molecular level, to provide detail reaction mechanics, accurate reaction pathway, and finally to caluculate the reaction rates in gas and aqueous environment. The obtained data will aid in the quantitative assessment of radiation risk levels and the development of countermeasures for humans during space flight.

了解太空辐射对人类DNA碱基的损伤及减少来自太空的辐射所涉及的风险是人类将来太空飞行任务面临的相当重要的课题。我们在这提出利用量子和分子动力学的方法来研究OH自由基与DNA碱基鸟嘌呤（Guanine）和腺嘌呤 (Adenine) 之间的反应。这些反应是通过空间辐射造成碱基突变（损伤）的关键反应之一。我们将结合先进的、并行的电子结构理论和反应动力学方法在分子层面上阐明OH自由基对鸟嘌呤/腺嘌呤的攻击损坏，提供在气相和液相下详细的反应机制，计算精确的反应路径及其能量，并最终计算出反应的反应速率。所获得的数据将有助于人类对于在太空飞行的辐射危险水平进行定量评价，以及发展相对应的保护策略。

以前对OH自由基进攻DNA碱基的损伤，研究大多数给出反应物、产物以及过渡态的分子结构及其相对能量变化，并没有模拟出整个的反应路径及反应路径上的精确的能量变化情况。而且，所采用的研究理论，仅限于密度泛函理论（DFT）水平，计算结果并不精确。. 我们发展并运用多层次的量子力学和分子力学结合的方法，模拟从反应物经过过渡态再到生成物的整个反应路径，从而使我们从原子、分子层面理解OH自由基破坏DNA碱基的详细反应机制；我们不但计算了反应路径上每一点的能量值，而且我们采用更为精确的CCSD(T)从头计算理论来获得精确的反应路径上的能量值。然后，利用已得到精确的反应路径和过渡态理论，计算了反应的反应速率常数，这些都是以前发表的研究没有涉猎过的。. 我们采用了明确显含水的水溶液模型、运用在本计划中发展的方法研究水溶液下的8-羟基鸟嘌呤自由基的环打开反应，探索溶液对于该反应机制的影响，沿反应路径观察详细的原子水平的反应机制，在精确的QM(CCSD(T))/MM理论下画出反应的平均力势能。我们也在CCSD(T)水平下计算了气相下的反应，得出反应势垒19.2 kcal/mol，反应能量7.6 kcal/mol。在液相下的计算结果：反应势垒31.6 kcal/mol，反应能量 15.9 kcal/mol。溶剂的贡献和溶质-溶剂相互作用的贡献也被确定，这两者都对反应的平均力势能起到重要的作用。 对于液体中羟基自由基导致的鸟嘌呤损伤反应，水辅助的质子转移过程是非常重要的一环。我们的研究结果揭示了辅助的水分子和8-羟基鸟嘌呤自由基之间两个质子同时进行转移的机制。对于过渡态，溶剂化效应贡献了-28.5 kcal/mol，溶剂的极化效应贡献了19.9 kcal/mol。总的来说，溶剂对于自由能势垒高度的影响是-8.6 kcal/mol，意味着溶剂的存在对于反应来说存在着催化作用，增强了液相中质子转移的活性。. 我们理论计算上的研究得到的数据对辐射引起的DNA损伤基本机制将有助于解释复杂的实验数据，获得更好的外推规则，导致降低风险的不确定性，并有助于发现对人类在空间受到辐射损害发现新的相应对策。

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